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肿瘤血管生成拟态(Vasculogenic Mimicry,VM)

热度 1已有 208 次阅读2020-5-27 16:24 |个人分类:TET学习|系统分类:医学科学| 血管生成拟态

肿瘤血管生成拟态(Vasculogenic Mimicry,VM)。血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)的概念是由Maniotis等在1999年提出。侵袭性葡萄膜黑色素瘤仅在肿瘤的边界存在血管生成,而肿瘤内缺乏衬有内皮细胞的血管,奇怪的是肿瘤并没有出现坏死

血管生成理论认为,当实体肿瘤直径大于2 mm时需要诱导生成新的血管来获取血供,否则肿瘤就会因为缺血缺氧发生坏死。肿瘤诱导的血管生成主要步骤包括:肿瘤经过无血管的缓慢生长期后(指体积小于2 mm时期),便释放多种血管生成因子,引起血管内皮细胞形态改变,基底膜及周围的细胞外基质降解,内皮细胞迁移、增殖,血管形成、改建。抗血管生成已经成为肿瘤治疗的一种新手段。在1999年美国Maniotis等根据对人眼葡萄膜黑色素瘤微循环的研究,首次提出了一种与经典肿瘤血管生成途径不同,不依赖机体内皮细胞的全新肿瘤微循环模式,即血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)的概念。VM 的提出对以内皮依赖性血管是肿瘤微循环唯一方式的传统观念提出了挑战,同时也是对肿瘤血管生成理论的重要补充。在随后的研究中发现不仅葡萄膜黑色素瘤中存在VM,在肝癌、双分化肿瘤、前列腺癌、卵巢癌中同样存在VM,而且VM的存在与肿瘤的生长、分化程度、侵袭性等密切相关。

  Science网站发表了一篇文章(2016-06-26),详细阐述了癌症领域一场持续了近17年的学术争议,并记录了该争论的最新研究进展。现在,让我们把时间轴拉回十几年前,重新了解故事的起源、冲突和发展:

  1999年,爱荷华大学癌症研究中心的生物学家Mary Hendrix带领团队发现一个有悖于传统认知的新现象:癌变细胞本身会形成类似于血管的通道,负责血液、营养物质、氧气的供给。相关研究成果发表于《The American Journal of Pathology》期刊。然而,文章一出就引起了以加州大学旧金山校区的肿瘤血管生物学家 Donald McDonald为主导的科学家们的质疑和反对。他们认为Hendrix团队对研究数据的解析有误。

  当时,科学家们发现肿瘤会诱导血管内皮细胞形成新的“供应链”进入肿瘤,这一过程成为“血管生成”(angiogenesis)。但是,Hendrix团队认为,肿瘤细胞本身有时会构建它们自己的血管,他们将这一过程称作“血管生成拟态”(vasculogenic mimicry,VM)。

  年3月,数百名科学家齐聚一堂,专门针对这一争议进行探讨,并希望得出最终定论。可惜,双方都坚定自己的观点。Hendrix表示,这种拟血管通路意味着肿瘤会形成自己的微循环体系。而McDonald却反驳认为,这种通道只是结缔组织的折叠,并不是真正意义上的血管。辩论会最终以“平局”结束。

  时隔十几年,这一争论也逐渐淡出人们的关注圈。但是,Hendrix及其他支持该理论的科学家们并没有停止研究的脚步,通过潜心研究,他们已经能够绘制出完整的流程图,包括肿瘤细胞如何构建自己的拟血管系统,这一系统又是如何影响癌症治疗和预后。

  但是,依然有不少科学家对此持怀疑态度。

  1、“饿死”癌细胞?血管生成抑制剂的由来

  “血管生成拟态”之所以会引发这么大的争议,是因为它打击了“肿瘤如何获得血液供给”的主导理论。

  早在20世纪70年代,哈佛医学院Judah Folkman团队就发现,肿瘤之所以能够扩增是因为它们促进血管生成,这些血管会为快速分裂的癌细胞提供营养、氧气的新血管。所以,他推测,阻止这些血管与肿瘤细胞之间的联系就能够“饿死”癌细胞,从而达到治疗癌症的效果。

  DNA先驱James Watson曾宣言,Folkman的方法将在2年内治愈癌症。Folkman曾努力说服许多质疑血管生成的学者。但是,直至上世纪90年代末,制药公司才陆陆续续地开发血管生成抑制制剂。

  但是,遗憾的是,这类带有美好愿景的药物并没有表现出良好的治疗效果。虽然一些药物已经获FDA批准可用于癌症治疗,例如首个获批的阿瓦斯汀(Avastin)以及拜耳的多吉美(Nexavar),但是它们只是暂时减缓肿瘤的生长,而且肿瘤往往会对其产生耐药性。

  所以,Hendrix团队怀疑,肿瘤可能存在其他获取血液的途径。

  2、第二选择?“血管生成拟态”或为肿瘤提供营养、氧气

  原先,Hendrix 团队以及爱荷华大学病理学家Robert Folberg一直致力于研究为什么一些黑色素瘤是致命的,肿瘤细胞传播迅速并最终导致患者死亡。他们将人类黑色素瘤细胞放置于模拟细胞外环境的凝胶中,结果发现,细胞能够在凝胶内迁移,且会形成网状通路。

  通过深入研究,他们发现这些网状通路并不是传统的血管系统,但是它们类似于血管,因为它们含有红细胞。但是这些类似血管的通道缺乏通常生成血管必须的血管内皮细胞。这预示着,这些通道是癌细胞本身生成的,即“血管生成拟态”。文章于1999年发表于《The American Journal of Pathology》期刊。

  然而,论文发表数月后,该期刊就刊登了反驳这一观点的评议文章,由McDonald 及其它两位学者主笔。他们指出,该文章存在漏洞,例如没有证明血液是否通过这一特殊血管系统传输,这些新血管里的血细胞可能是从传统肿瘤血管中泄露出来的等等。由此,“血管生成拟态”的论点并不具备说服力。

  Hendrix团队承认,文章发表的时候,他们没有获得全部的答案。但是随着后来研究的深入和扩充,现在“血管生成拟态”理论已经完全站得住脚。

  首先,他们已经确定这一拟血管系统存在于多种肿瘤中,包括乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌、骨癌等等。此外有间接证据表明,当这些血管生成后,肿瘤患者的生存几率会下降。

  此外,科学家也已经证实,这一系统确实负责运输血液。2008年,Folberg团队将荧光染料注射眼部长有黑色素瘤的患者体内。结果显示 30秒内,染料通过患者的循环系统进入眼睛,并出现于患者肿瘤的拟血管内。

  然而,McDonald依然持怀疑态度。包括北卡罗莱纳大学血管生物学家Drew Dudley在内的其他科学家认为“血管生成拟态”可能确实存在,但是仍然需要进一步证据证明。目前还不清楚它是否显著发生在癌症患者身上,也不清楚它确实是造成血管抑制剂不能产生好疗效的关键原因。

  3、为什么能够生成血管?或许与癌症干细胞有关联

  只有一些癌细胞具备生成血管的能力,它们可能与所谓的癌症干细胞有关联。已有研究证实,它们具有耐药性以及分化成不同细胞的能力。而且,这些能够生成“血管生成拟态”的癌细胞会释放抗凝血化合物。

  4、 为什么癌转移?拟血管系统或许提供捷径

  这些由癌细胞本身生成的血管能够确保癌变细胞获取血液。“血管生成拟态”系统还会促进癌细胞转移至其他部位。去年,来自于英国剑桥大学分子生物学家Greg Hannon团队通过标记乳腺癌细胞中的一段特殊核苷酸序列追踪癌变细胞,并将其注入小鼠体内,结果显示一些癌细胞会形成肿瘤,一些癌细胞发生了转移。相关成果发表于《Nature》期刊。

  Hannon团队发现,最易发生转移的癌细胞会高度表达两个抑制血液凝固的基因。让团队意外的是,起源于这些转移细胞的肿瘤同样存在“血管生成拟态”现象。当研究人员抑制这两个基因的表达,肿瘤的拟血管通道数量会下降,这表明这两个关键基因会诱导这些血管网络的形成。

  Hannon表示,基因会以两种方式促进肿瘤的生长:一是刺激拟血管的生成,二是防止血栓阻塞,从而确保营养物质、氧气持续稳定的供应。

  5、抗癌新思路?“血管生成抑制剂”会反过来刺激肿瘤的反抗

  牛津大学的组织病理学家 Francesco Pezzella表示, “血管生成拟态”是肿瘤形成的又一条独立于传统血管形成方式的新途径。所以,“血管生成拟态”又面临着另一个重大考验:

  研究人员以肿瘤自身生成血管作为靶标,研发出阻止这一过程的药物,希望它能够抑制肿瘤的生长。目前,该款药物已经在美国、中国台湾开启了首个临床试验。如果试验成功,自然会为Hendrix团队坚持了近17年的结论“正名”。此外,它还可以解释为什么癌症治疗领域最炒作的一些血管生成抑制剂药物“表现不佳”了。

  台北的生物技术公司TaiRx正在探索另一种方法。TaiRx最初开发的药物CVM-1118,一种植物提取物的衍生成分,能够阻止癌细胞的生长。TaiRx副总裁Yi-Wen Chu曾经的博士导师就是Hendrix。他将该药物送至Hendrix实验室进行研究,以确定它是否能够阻止“血管生成拟态”。结果证实,CVM-1118确实具备这一功能,它能够抑制基因Nodal,该基因调控癌细胞干细胞的过程。

  今年,TaiRx已经启动了临床Ⅰ期试验,以评估CVM-1118针对不同癌症的有效性。虽然CVM-1118是首个以“血管生成拟态”为靶向的药物,但是制药公司正在努力开发其他药物。

  最近,Hendrix被认命为美国谢伯德大学的校长。回顾这场维持了十几年的争议,她表示,这是一段痛苦的经历,但是如果这能衍生出对抗癌症的新方法,将是有价值的。


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