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一个神秘的器官—胸腺功能发现的故事

已有 263 次阅读2021-7-8 17:43 |个人分类:TET学习|系统分类:医学科学| 胸腺

  在我们胸腔的前面,心脏的上方有一个淋巴样器官,它有一些古怪的特征:在胚胎时期,它相对于身体的其他器官来讲,重量是最大的,大约有10-15克;出生后,它继续长大,到12岁时可达到30-40克,但到青春期,性成熟以后就开始退化了,体积越来越小,到老年时,它萎缩得比出生时还小,而且大部分都被脂肪组织所取代了。它是一个淋巴器官,充满了淋巴细胞,但它与其他淋巴器官不同,即使机体受强烈的抗原刺激的时候,它也完全“无动于衷”,在结构上不发生什么变化,它的功能始终不清。19世纪末,20世纪初,有一批学者曾企图揭开胸腺的功能之谜,他们主要从发育生物学的角度去研究的。因为胸腺奇特的生长变化特点,使他们相信,胸腺可能是一个与身体生长发育有关的器官,但他们的研究并没有获得任何有价值的结果。在此后的近半个世纪中,胸腺就很少有人问津,它被认为是一个“退化的器官”,默默地躺在胸腔里。一般的生理、解剖教科书偶尔提到它时,也公认为它是一个功能不清的淋巴器官。到50年代,揭开胸腺功能之谜的时机开始成熟了。

  1951年,一个54岁的老人被送进美国明尼苏达大学医学院附属医院,病人奇特的病史引起了该院著名的儿科学和免疫学教授古德(Robert Good)的兴趣。这个患者年青时身体健康,但近几年却不断地发生严重的细菌感染。几年来,他至少已患了17次肺炎,这次又因严重肺炎被收入院。一份化验报告发现,患者血清中几乎没有丙种球蛋白,这说明患者体内几乎不存在抗体。显然患者严重的免疫功能缺损正是他反复细菌感染的原因。但是为什么这个老人会出现这种非常罕见的“无丙种球蛋白血症”呢?一张X-光片子引起了古德教授的注意:患者胸腺有一个巨大的良性肿瘤。

  巨大的胸腺瘤和无丙种球蛋白血症,这二种都是极为罕见的疾病,同时出现在一个病人身上,难道是偶然的吗?古德是位临床医生,但却也是一个造诣很深的免疫学家,他知道胸腺在正常状态下,没有任何证据显示它有什么功能,但是世界上有许多事情都是在“非正常”的情况下才表现出它的真正面目的。譬如我们都知道,在正常体温下,口服阿斯匹林表现不出它的降体温功能,但当我们发烧的时候,阿斯匹林的退烧功能就表现出来了。现在胸腺上长了一个瘤,病人的免疫功能就严重缺陷了。那么胸腺是否实际上就是一个免疫器官呢?古德被头脑中闪过的这一灵感的火花激动了,他十分兴奋,决定要用实验来证明这一设想。

  他想,如果患者的免疫功能缺损是由胸腺的病变引起的,那么切除正常动物的胸腺一定会造成这个动物免疫功能的缺损。实验是在家兔身上进行的。切除了胸腺的家兔,用牛血清白蛋白做抗原免疫,然后检查它是否会产生抗体。古德满怀希望地等待着预期的结果,但结果却使他大失所望:切除了胸腺的家兔,对牛血清白蛋白的抗体反应几乎没有受到什么影响。虽然他相信胸腺必定与免疫功能有联系,但是却苦于得不到证明,于是他只好将这个没有成功的实验写成报告公布于世。事实证明,这篇报告自己失败的研究论文具有非常重要的价值。古德对胸腺功能的推测引起了许多科学家的注意。就在古德的报告发表的不久,其他学者又相继报告了七个同样的患者,他们都是胸腺瘤,并且都表现了不同特点的免疫功能缺陷。这些事实使人们越来越感到,胸腺决不只是一个简单的退化器官。这条思路一旦被确认,笼罩在胸腺功能上的迷雾就开始飘散了,谜底的揭开就在眼前。只要智慧的火花一闪,就会澄清迷雾,出现蔚蓝的天空。有趣的是,这点燃火花的引线早已静静地躺在浩瀚的书海之中。

  大约在300多年前,意大利解剖学家法布雷西斯(Fabricius)研究过鸡的一个隐藏的囊样淋巴器官,它位于鸡的泄殖腔背侧,并与泄殖腔相连。它在鸡胚一周左右形成,逐渐发育成为一个梨形的囊状结构。小鸡出生后,囊继续长大,到5-12周龄是达到最大体积,性成熟时开始退化,到12月左右,就逐渐消失。这个器官由于法布雷西斯的研究,而被命名为法氏囊。后来发现,所有鸟类动物都有法氏囊。对这个与胸腺一样具有神秘特征的器官的研究,几乎经历了与胸腺完全相同的过程。自法布雷西斯以来,人们对法氏囊的发育生物学,它与激素的关系,以及它对鸟类动物生长发育的影响,都进行过详尽的研究。为了确定法氏囊的功能,一个名叫凯德尔(Kiddle)的鸟类动物学家曾在1928年,首次用切除法氏囊的方法,研究过它对鸽子生长发育的影响,但没有获得有意义的结果。

  50年代初,美国密西西比州立大学动物学系教授格立克(Glick)进行鸟类法氏囊与生殖器官发育之间关系的研究。由于他深知法氏囊生长最快的时期是在出生后的头三周,于是决定在这个时期将其切除。1954年,他分别对9只小鸡在出生后的2天、12天、19天和21天时,切除其法氏囊,以观察它们对小鸡生殖系统发育的影响。小鸡长大后,除观察到法氏囊切除的越早,鸡的睾丸和卵巢也都略大一些外,并无任何新的发现。这样,这几只新生期切除了法氏囊的鸡就被置之一旁。一个与他一起工作的Chang氏正在进行鸟类动物的分类学研究。他用的方法之一是用沙门氏菌O抗原注射小鸡,然后再测其抗体产生的情况,以作为鸟类分类的一个指标。非常凑巧的是,Chang在实验时使用的鸡中,正好有格立克不要的那9只初生时切除法氏囊的鸡。此时这些小鸡已经6月龄了。Chang给这些鸡注射抗原后惊奇地发现,其它鸡都能产生正常的抗体,但凡是切除过法氏囊的鸡没有任何抗体产生。这一十分重要的现象立即引起了他的注意。很显然,这些鸡对沙门氏菌抗原不发生免疫反应必定与其法氏囊切除有关。他们进一步的研究肯定了这个结论,并发现只有在鸟类生长发育的早期切除法氏囊,才会严重一地损害抗体产生能力,而在成年后切除则几乎没有影响。1956年他们题为《法氏囊与抗体产生》的论文发表。人们开始认识到,法氏囊控制着抗体的产生,现在我们知道,法氏囊是鸟类动物B细胞发育的器官,没有法氏囊,就不会有成熟的B细胞,抗体当然就不会产生了。格立克和Chang的论文一发表,立即引起古德的注意,于是立即开始对胸腺功能的新研究。实验仍在家兔身上进行,不同的是在家兔出生后1-5天内即行胸腺切除术。切除了胸腺的家兔长到7-8周龄时,用牛血清白蛋白免疫,然后检查血清中抗体产生的情况。实验结果令古德激动不已:新生期切除了胸腺的7只家兔几乎都不能产生抗体,而对照组正常家兔的抗体反应都完全正常。1961年4月,在美国免疫学协会的年会上,他们宣布了这一结果,确认胸腺是一个重要的免疫器官。

  与此同时,英国切斯特–贝蒂研究所的一个刚从医学院毕业的年轻人米勒(Miller)在著名的“柳叶刀”杂志上发表了他的一篇论文,题目是《胸腺的免疫学功能》。他原来是想研究胸腺与小鼠白血病之间关系的,虽然他并不知道格立克和Chang对法氏囊的研究,但凭着年轻人敏锐的直觉,他觉得应当在小鼠新生期切除它的胸腺。结果他并没有发现胸腺与白血病的发生有什么关系,却意外地发现小鼠的免疫功能严重受损,表现为外周血淋巴细胞明显降低,淋巴结和脾脏发育很差,特别是对异体皮肤也失去了排斥能力。现在来看,米勒的工作更加准确地揭示了胸腺的功能,因为胸腺是T细胞发育的器官,它所影响主要是细胞免疫功能,因此用皮肤移植作指标更准确。胸腺功能的发现将原来认为是均一的淋巴细胞分成了二类,即胸腺衍导的T细胞和法氏囊(或骨髓)衍导的B细胞。

  古德也是幸运的,他选择抗体作胸腺功能的指标是不大准确的,但B细胞对某些抗原的反应需T细胞辅助。古德应用的正是这种T细胞依赖的抗原牛血清白蛋白。这样,胸腺功能受损,不能产生辅助T细胞,所以B细胞不能活化,抗体也就不能产生了。在胸腺功能发现的过程中,有许多偶然的故事,但是正如马克思讲的:“在表面上是偶然性起作用的地方,这种偶然性始终是受着内部的隐藏着的规律支配的。”实际上,从50年代起,免疫学已经进入了它的“革命时期”,许多免疫学的新发现,包括淋巴细胞的功能,免疫耐受的研究,都取得了许多重要的突破,在这样的时代背景下胸腺这么重要的免疫器官,它的功能被揭示出来,就是必然的了。实际上正如我们已经知道的,即使没有所有这些偶然的事件的启发,年轻的米勒也同时独立完成对胸腺免疫功能的证明,甚至在形式上比古德更为完美。当然,这么多偶然性凑在一起,使胸腺功能的发现过程变得有趣,科学因此而变得更激动人心。认识胸腺这个神秘、怪异而又极端重要的免疫器官也许也真值得有这么一段曲折过程。目前对胸腺的研究已成为一个专门的“胸腺学”,并衍生出了许多与它相关的新领域。譬如它与衰老的关系就是一个正在深入研究的领域。

  胸腺功能的发现是免疫学研究中的重大突破,曾多次被提名诺贝尔奖。古德是一位名高望重的免疫学家,曾任著名的斯隆.凯特林肿瘤研究所所长,他甚至做过“时代”周刊的封面人物。米勒是一个刚从医学院毕业的初级研究人员。二人为胸腺功能发现的优先权之争一直沒有停止。但学术界普遍认为,米勒的工作更淮确地证明了胸腺的真正功能。1985年古德因手下研究人员作假而辞职,并到佛罗里达卅圣彼得斯堡儿童医院任主任医师,并兼任南佛罗里达大学的研究教授,直至2003年去世,按规定,他已不可能获诺奖了。米勒则作为资深科学家长期在澳大利亚墨尔本著名的Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research工作,现是墨尔本大学(University of Melbourne)荣誉退休教授。多年来,他和他的团队都在为他的诺贝尔奖的目标而执着不懈游说。隨着人们对胸腺在免疫系统中的重要作用的越来越深入的认识,他的诺贝尔奖之梦也许总会有实现的一天吧?

本文来自谢蜀生科学网博客


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