基于Cox回归模型构建疾病风险评分工具

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2015年BMJ杂志发表了题为《Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement》的论文，即TRIPOD声明，对于疾病诊断和预后的预测模型研究统一了报告规范。随着疾病预防关口的前移，越来越多的研究者关注疾病预测模型的研究，评分工具作为一种简便快速的评价方法，得到了广泛的应用。

在前期的教程中，我们介绍了基于Logistic回归模型构建疾病风险评分工具的方法。但有时我们在研究中要考虑事件发生的时间因素，需要采用Cox回归来构建疾病预测模型，本期我们就来介绍基于Cox回归模型构建疾病风险评分工具的方法。
研究实例

我们以D’Agostino等人2001年发表在JAMA期刊的一篇研究为例（《Validation of the Framingham Coronary Heart Disease Prediction Scores：Results of a Multiple Ethnic Groups Investigation》），该研究利用多种族人群的数据，对Framingham冠心病预测评分工具进行了验证。

我们选取其中FHS队列白人男性的数据结果进行说明，队列共包含2439名健康男性，年龄30-74岁，随访长达10年，观察研究对象冠心病的发病情况。研究人员采用多因素Cox回归模型进行分析，最终筛选纳入模型的危险因素包括：年龄、血压、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、吸烟、糖尿病。

步  骤

1. 构建多因素Cox回归模型
通过构建多因素Cox回归模型，将我们主要考虑的危险因素纳入到回归模型中，从而估计各个危险因素的回归系数β。

同时，计算各个危险因素的均值，或者危险因素每个分类所占的比例，我们在后面的第7步中会用到这部分数值，这里先留下一个伏笔。

例如在本例研究中，年龄为连续型变量，计算研究人群的平均年龄为48.3岁。HDL虽然也为连续型变量，但研究人员对HDL进行了分组，将其转化为分类变量。共分为5组，每组所占的比例分别为19%、36%、15%、19%、11%，并且以中间一组（HDL 45-49）作为参照组（Base）。



2. 将各个危险因素进行分类，并指定每组的参考值Wij
我们按照临床意义或使用习惯将各个危险因素进行分组，并在每个分组中选择合适的数值作为参考值Wij，通常选择组内的中间值作为参考值。

例如在本例中，研究人群的年龄范围为30-74岁，我们按照5岁一个年龄段来进行划分，共分为9组，每组选择中间值为参考值Wij，例如30-34岁这一组的参考值Wij为（30+34）/ 2=32。

在本例中，吸烟和糖尿病为二分类变量，而血压、TC和HDL在构建Cox回归模型时，研究人员已经事先进行了分组，转换为了哑变量，因此统一设定状态为No时的参考值Wij为0，Yes时为1。



3. 确定各个危险因素的基础风险参考值WiREF
对于每一个危险因素，我们需要选择一个合适的分组来作为基础风险参考值WiREF，在后续构建评分工具时，该组分值将记为0分，危险因素的值高于WiREF时记正分，得分越高则风险越高，相反低于WiREF时记负分。

例如在本例研究中，对于年龄变量，我们可以选择年龄为42岁作为基础风险参考值WiREF。



4. 计算每一个危险因素的分组与基础风险参考值之间的距离D
结合多因素Cox回归模型估计的回归系数βi，以及危险因素各组的参考值Wij，来计算危险因素的每一分组与基础风险参考值WiREF之间的距离D，计算公式为D=（Wij-WiREF）*βi

例如在本研究中，年龄的基础风险参考值WiREF为42，在Cox回归中年龄对应的回归系数βi为0.0533，那么对于50-54岁组，其参考值Wij为52，该组与基础风险参考值的距离D为（52-42）* 0.0533=0.5330。



5. 设定评分工具中1分对应的常数B

我们需要设定评分工具中每记1分时，对应的各个危险因素变化的距离常数。

例如在本例中，如果我们设定年龄每增加5岁时记为1分，那么此时常数B=5*0.0533=0.2665

6. 计算危险因素每个分类对应的分值Pointsij
在第5步确定常数B的基础上，来计算危险因素每一个分类所对应的分值，计算公式为Pointsij=D/B=( Wij-WiREF）*βi /B，最后将计算出来的数值四舍五入取整，即为该组对应的分值。

例如在本研究中的年龄50-54组，其计算的分数为0.533/0.2665=2分。



7. 计算总分与风险预测概率的对应表
根据第6步的结果，可以将每个危险因素的分值相加来计算总分，理论上每个危险因素取最低值时，可以得到总分最低值为(-2)+0+(-1)+(-2)+0+0= -5，同理可得到总分最高值为6+3+3+2+3+2=19，因此总分的范围为：-5~19分。

然后再根据多因素Cox回归模型的方程，来计算每一分值对应的风险预测概率值，计算公式如下：



在第5步中我们设定了年龄每增加5岁时记为1分，年龄的回归系数为0.0533，基础风险参考值WiREF为42，因此我们可以估算公式中对应的数值，其中：


此外，公式中S0(t)表示10年平均生存率，本例中根据原始数据采用Kaplan-Meier方法可算出S0(t)=0.943（见步骤1中的表格）。

最终即可计算出总分与风险预测概率的对应表，如下表所示。





评分工具

与Cox回归模型结果比较

风险评分工具已经做好，为了进一步验证它的准确性，我们举一个实例，来比较一下评分预测结果与原始的Cox回归模型预测的结果之间的差距。

例如有一名患者，63岁，收缩压130mmHg，舒张压85mmHg，总胆固醇TC为215，HDL为48，糖尿病史，否认吸烟，根据评分系统里各个危险因素的分值，分别记为4、2、2、2和0分，总分为10分，根据刚刚做好的评分工具，可以得出其对应的风险概率为15.64%。

我们再根据多因素Cox回归模型进行一次计算：
        

对应的风险概率值为


可以看出，评分工具与Cox回归模型预测结果之间仅仅只相差1%，满足疾病风险预测评估的要求，而且应用起来也很直观和便捷。

至此，我们已经介绍完了分别利用Logistic和Cox回归模型构建疾病风险评分工具的方法，两者步骤基本相同，但在细节上也有一些区别，希望能够给大家的临床研究带来一些帮助。

参考文献：

[1] JAMA. 2001; 286(2):180-7.
[2] Journal of Anti-aging Medicine. 2001; 296:180-7
来源 医咖会，作者龚志忠