《NEJM》！一些肿瘤突变越多，免疫疗法效果越好，Kidding？

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近日，一项发表在顶级医学期刊《新英格兰》杂志的研究显示，“突变负荷”（Tumor Mutational Burden, TMB）是指示一种癌症类型是否对被称为“检查点抑制剂”的癌症免疫疗法药物做出反应的良好指标。



▲研究者们在《NEJM》发表的文章近几，包括免疫检查点抑制剂以及CART等在内的肿瘤免疫治疗是肿瘤领域的研发热点，目前已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的能力。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的不可或缺的治疗手段。肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果，而肿瘤突变负荷（TMB）便是肿瘤基因组的每个编码区域的总突变数。近日，来自约翰·霍普金斯大学的科学家在《新英格兰医学杂志》上发表了一项最新研究，评估了TMB与癌症免疫治疗客观缓解率之间的关系，并绘制了27种癌症抗PD-1/PD-L1治疗时的中位TMB与客观缓解率的线性关系图。研究表明，55％不同类型肿瘤的客观缓解率差异可以用TMB来解释。
1梳理文献也能发《NEJM》



该研究的主要作者 Mark Yarchoan表示，之前，用某些肿瘤类型的突变负荷来解释为什么某些癌症对免疫检查点抑制剂的反应要更好。研究者们注意到，一项结肠癌的研究结果表明，突变数量高的结肠癌采用检查点抑制剂治疗效果可能比突变数量少的结肠癌要好。然而，研究人员并不清楚究竟突变负荷对于免疫检查点抑制剂在多种不同癌症类型上的效果有多大影响。因此，在这篇研究中，研究者们一同梳理了关于将检查点抑制剂用于各种不同类型癌症的临床试验结果的医学文献。他们将此等发现结果与来自不同肿瘤类型患者的数千个肿瘤样本的突变负荷的数据合并。
2TMB可作免疫治疗新标志



为评估TMB与客观缓解率之间的关系，研究人员首先使用特定检索词，包括nivolumab、BMS-936558、pembrolizumab等，在MEDLINE数据库进行了检索（2012年1月1日至2017年10月23日），并对发表在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和美国癌症研究协会（AACR）上的摘要文章也进行了搜索，以确定这些癌症类型或亚型抗PD1/PDL1治疗的临床数据。


▲27种肿瘤类型或亚型客观缓解率数据汇总研究中排除了少于40人的研究，仅研究了与其他药物组合的抗PD1疗法，以及基于PD-L1表达或其他免疫相关生物标志物选择患者的研究等也被排除。因此，该研究仅对抗PD-1/PD-L1的单药治疗临床试验进行了分析，该单药治疗包括至少10例不考虑PD-L1表达的肿瘤患者。通过分析各种癌症使用ICIs（Immune Checkpoint Inhibitors）药物的临床试验结果，并将其与数千例包含TMB数据的肿瘤样本结合起来，最终确定了27种具有客观缓解率数据的肿瘤类型或亚型。
3TMB与客观反应率线形图



研究人员还绘制了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率与不同肿瘤类型的中位TMB之间的线性关系图。发现TMB和客观反应率之间存在显著的相关性（P<0.001），相关系数为0.74，表明55%的不同癌症类型客观缓解率的差异可以通过TMB来解释，强调了TMB与多种癌症中抗PD-1疗法的效果之间的相关性。


▲在27种肿瘤类型中，抗PD-1或抗PD-L1治疗的肿瘤突变负荷与客观反应率之间的相关性
4计算公式



研究人员甚至提炼了PD-1抑制剂治疗特定肿瘤的客观缓解率预测公式: ORR= 10.8 × log(X) − 0.7 （X为每Mb DNA的体细胞突变数），能对未经过PD-1抑制剂治疗过的肿瘤类型进行客观缓解率预测，如基底细胞癌和肺癌的肉瘤样癌的中位TMB分别为47.3/Mb和7.2/Mb，预期临床客观缓解率分别为40.1%和20.6%，这也是该研究另一个重要发现。
5也不是没有例外



虽然对研究中的绝大多数癌症类型来说，一致性和相关性基本符合，但仍然有一些例外。例如，默克尔细胞癌的TMB整体水平不高，但它对ICIs（Immune Checkpoint Inhibitors）药物的响应性却非常好，分析发现，这可能是因为默克尔细胞癌通常是由病毒引起的，会因此激发强烈的免疫应答。另外，该研究分析的局限性在于，测序的肿瘤样本可能与评估临床反应的样本存在差异，并且许多不同的因素都会影响肿瘤对ICIs药物的临床反应。

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参考资料：Tumor Mutational Burden and Response Rateto PD-1 Inhibition. N Engl J Med 2017; 377:2500-2501