大肠癌：临床+基础研究，近期有哪些成果？

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今天是第696期日报。


中日韩合作：卡培他滨+伊立替康可用于大肠癌二线治疗The Lancet Oncology[IF:33.9]① 650例20岁或以上、组织学确诊的、一线治疗后失败的不可手术结直肠腺癌患者1：1随机入组接受mXELIRI或FOLFIRI方案化疗，伴或不伴贝伐珠单抗；② 最小化法分层、中心随机，分层因素包括国家、ECOG评分、转移灶数目等；③ 中位总体生存期分别为16.8个月和15.4个月；④ 常见3-4级AE为中性粒细胞减少，发生率分别为17%和43%，3-4级腹泻分别为7%和3%，SAE分别为15%和20%；⑤ mXELIRI方案伴或不伴贝伐珠单抗，耐受性良好，总生存期不劣于FOLFIRI方案。Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial03-16  DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30140-2


复旦大学：Kras野生型大肠癌的耐药机制Cell Reports[IF:8.282]① 在Kras野生型结直肠癌（CRC）中鉴定出Sirt5+细胞；② Sirt5+细胞对化疗药物及西妥昔单抗均有耐药性，可导致CRC的复发；③ Sirt5可使琥珀酸脱氢酶复合体亚基A（SDHA）去丙二酰化并使其失活，导致致癌代谢产物——琥珀酸盐的累积；④ 琥珀酸盐可结合并活化硫氧还蛋白还原酶2（TrxR2），后者是一种活性氧清除酶，从而导致化疗耐药性；⑤ Sirt5+细胞中琥珀酸盐/α-酮戊二酸盐（aKG）比值增加，抑制了aKG依赖性双加氧酶以维持对西妥昔单抗的耐药性。Targeting a Sirt5-Positive Subpopulation Overcomes Multidrug Resistance in Wild-Type Kras Colorectal Carcinomas03-06  DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.037


上海交大等：结肠癌转移的新机制Molecular Therapy[IF:6.688]① 结肠癌细胞中，上皮-间质转化（EMT）现象与CYTOR表达水平正相关，敲低CYTOR可削弱癌细胞的迁移和侵袭；② CYTOR与胞质β-catenin结合，阻碍CK1介导的β-catenin磷酸化，使β-catenin积累并转移到细胞核，使Wnt/β-catenin信号增强；③ β-catenin/TCF复合体可结合CYTOR启动子，促进CYTOR转录；④ CYTOR/β-catenin间形成正反馈回路，促进结肠癌细胞EMT和转移；⑤ CYTOR水平升高，或结合核内β-catenin过表达，可预测不良预后。A positive feed-forward loop between LncRNA-CYTOR and Wnt/β-catenin signaling promotes metastasis of colon cancer02-27  DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.02.024
中山大学：NRBP1是大肠癌治疗的潜在靶点
Cell Death and Disease[IF:5.965]① 核受体结合蛋白1（NRBP1）是一种高度保守的假激酶，在细胞稳态中起重要作用；② 结直肠癌（CRC）组织中的NRBP1表达水平显著下降，高NRBP1表达与更好的CRC预后相关；③ 过表达NRBP1可抑制CRC细胞的增殖，促进其在体内及体外的凋亡；④ 敲低NRBP1的表达可增加CRC细胞增殖，减少凋亡细胞的百分比；⑤ 过表达NRBP1可通过激活JNK信号通路，以诱导半胱天冬酶依赖性细胞凋亡，可在肿瘤异体移植小鼠模型中终止CRC的生长。Nuclear receptor binding protein 1 correlates with better prognosis and induces caspase-dependent intrinsic apoptosis through the JNK signalling pathway in colorectal cancer03-22  DOI: 10.1038/s41419-018-0402-7


JAMA子刊：术后血清癌胚抗原升高，结肠癌预后可能较差JAMA Oncology[IF:16.559]① 选取1027例经过根治性切除治疗的I-III期结肠腺癌患者进行回顾性队列分析，分为术前癌胚抗原（CEA）正常（A组），术前升高术后正常（B组），手术前后CEA均升高（C组）；② A组的3年无复发生存率（RFS）比B+C组高7.4%，但与B组无显著差异，C组的RFS比A+B组低14.9%；③ C组的复发风险函数较A+B组更快到达峰值；④ 多变量分析确认术后CEA升高是RFS缩短的独立相关因素；⑤ 术前CEA升高术后恢复正常不是预后差的标志，推荐术后而非术前监测CEA。Association of Preoperative and Postoperative Serum Carcinoembryonic Antigen and Colon Cancer Outcome03-01  DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420


JAMA子刊：除了RCT，观察回顾性临床研究也很重要JAMA Oncology[IF:16.559]① 术前血液癌胚抗原（CEA）水平被认为与结直肠癌预后有关；② Konishi等发现，术后CEA恢复正常可抵销术前高CEA的不良预后影响，而术后CEA升高的患者，复发几率更大、复发时间更早；③ 这类观察性研究从常规临床实践中获得数据，或许更有实际意义，可作为严谨的RCT研究的补充，但应注意研究计划预设、普适性和数据质量，以确保得到高质量证据；④ 该研究有其局限性，但术后CEA值作为肿瘤复发的潜在标志物，或能用于治疗后的监测。Carcinoembryonic Antigen-Still More to Learn From the Real World03-01  DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4408


Nature子刊：PLK1可抑制APC无义突变的结肠癌Nature Communications[IF:12.124]① 磷酸酶和PLK1等激酶之间的复杂互作，调控纺锤体组装检查点（SAC）；② 在结肠细胞中表达APC截短突变（APC-ΔC），可削弱由PLK1抑制引发的有丝分裂停滞，加快有丝分裂退出、促进染色体异常细胞存活；③ 在表达APC-ΔC的有丝分裂细胞中，抑制PLK1可减少着丝粒处的Aurora B、阻碍SAC组分的募集；④ 在两个独立的ApcMin/+小鼠模型中，抑制Plk1可促进腺瘤性息肉的发展；⑤ PLK1高表达显著提高了表达APC截短突变的结肠癌患者的存活率。PLK1 has tumor-suppressive potential in APC-truncated colon cancer cells03-16  DOI: 10.1038/s41467-018-03494-4


Gastroenterology：计算大肠癌风险和筛查年龄的个性化模型Gastroenterology[IF:18.392]① 使用9748例结直肠癌（CRC）和10590例对照个体的数据；② 基于家族史、19个生活方式和环境因素（E-score）、遗传变异（63个CRC相关SNP，G-score），建立CRC风险模型；③ 仅使用E-score或G-score比仅考虑家族史所得的CRC风险更准确，将三者结合计算可进一步提高准确率；④ 现有指南推荐无家族史个体从50岁开始筛查，使用E-score和G-score计算得出，CRC风险最高的10%的人应比风险最低的10%的人，早12年（男性）或14年（女性）开始筛查。Determining Risk of Colorectal Cancer and Starting Age of Screening Based on Lifestyle, Environmental, and Genetic Factors02-16  DOI: 10.1053/j.gastro.2018.02.021


感谢本期日报的创作者：花开，沈志勋，mildbreeze