《Nature》最新：找到新的抑癌蛋白！肝癌病人平均多活两...

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引言
日前，最新一期著名学术期刊《自然》杂志发表了一篇来自瑞士巴塞尔大学的研究文章，他们发现一种此前从未被报道过的抑癌蛋白-LHPP，有望为肝癌的诊断和治疗提供新的思路。
众所周知，我国是肝病大国，即便经过了这么多年的肝病防治之后，肝癌在我国还是高居所有肿瘤的前列。找到治疗肝癌的有效方法一直都是科学界努力的方向。


▲研究者们在著名期刊《自然》上面发表的文章（图片来自Nature）日前，最新一期著名学术期刊《自然》杂志发表了一篇来自瑞士巴塞尔大学的研究文章，他们发现一种此前从未被报道过的抑癌蛋白-LHPP，有望为肝癌的诊断和治疗提供新的思路【1】。

▶我国的肝癌高发及致死率高◀据去年发表于《JAMA肿瘤学》杂志的一项由全球疾病负担研究肝癌协作组撰写的研究显示，从1990年至2015年这26年间，肝癌（新发）病例增加了75％，文中估算出，2015年全球有85.4万例肝癌新病例和81万例死亡病例，这主要是由人口老龄化和人口增长所致【2】。虽然在这26年间，中国的年龄标化肝癌发病率降低了20%以上，年龄标化肝癌死亡率更是降低了33%，这可能是由于黄曲霉素暴露减少，以及全国性的乙肝疫苗接种【2】。然而我国仍然是肝癌发病率最高的国家之一。我国肝癌的发病趋势无论在男性还是女性中均出现一定程度的下降趋势，然而，其发病率也仅仅次于肺癌等常见恶性肿瘤。



▲我国男性各种不同癌症的死亡率趋势（Cancer statistics in China, 2015）【3】


▲我国女性各种不同癌症的死亡率趋势（Cancer statistics in China, 2015）【3】而我国肝癌的死亡趋势无论在男性还是女性中均出现一定程度的下降趋势，然而，其死亡率在男性中仅次于肺癌，而在女性中，其死亡率也类似，与食道癌、结直肠癌及乳腺癌相差不大，均位于肺癌之后，位列第二致死率癌症梯队。

▶寻找肝癌抑制基因◀在这篇文章中，研究者们是怎样寻找到LHPP是一个肝癌抑制子（suppressor）呢？首先，研究者们利用一种肝脏中特异性敲除了PTEN和TSC1这两个肿瘤抑制基因的小鼠模型（ liver-specific double-knockout，L-dKO），从而能够诱导肝细胞癌的发生，这就模拟了身体中的肝癌的发生。



▲将小鼠的PTEN和TSC1这两个基因敲除之后，肝脏长满了肿瘤；左边小图为正常小鼠肝脏，右边为基因敲除之后的肝脏，黄色小点（箭头）为肿瘤（图片来自Nature）那么，有了这个肝癌动物模型模型之后，是什么原因导致了肝癌呢？除去PTEN和TSC1这两个基因敲除的原因之外，还有没有其他的基因能够影响或者抑制肝癌呢？因此，此后，他们利用蛋白质组学来分析肝癌组织和正常组织中得到蛋白质到底有哪些差异。在分析了超过4000种蛋白之后，研究者们发现了433个蛋白上调，262个蛋白下调，而其中一种叫做LHPP的磷酸酶在肿瘤组织中表达量显著低于正常组织。

于是，研究者们进一步聚焦到这个基因上面。


▲将LHPP基因装载到AAV病毒上（AAV-LHPP组），然后注射进入血液，20周之后，原本布满肿瘤的肝脏，绝大部分肿瘤消失不见（箭头为肿瘤）（图片来自Nature）研究者们继续做小鼠实验，将小鼠的LHPP基因装载到腺相关病毒（AAV病毒）载体（用于表达LHPP基因）之后，包装病毒用于注射治疗上述的双敲除小鼠模型的肝癌，结果竟然惊人地发现，这些基因敲除小鼠原本布满肿瘤的肝脏竟然奇迹般地恢复了正常肝脏的模样，绝大部分肿瘤消失了，这不得不说是一个重要的发现。这些研究结果表明LHPP有着抑制肝脏癌症形成的作用。

▶人类也一样◀当然，上面的发现毕竟是使用的小老鼠。而在人类中的情况如何呢？“和小鼠模型类似，我们在肝癌患者的肿瘤里看到了LHPP水平的惊人下降。” 这篇文章的第一作者Sravanth K. hindupur说到【4】。确实，研究者们在检查了人类肝癌样本之后发现，LHPP的表达在肝癌组织中非常少，而在正常组织中则表达含量较多。



▲LHPP表达量与肝癌患者生存率分析，LHPP表达量越高，生存率越高（图片来自Nature）并且，研究者们调查了患者的生存率与LHPP的关系，惊奇地发现人的LHPP表达量越高，肝癌患者的生存率越高，反之，LHPP的表达水平越低，患者的生存率越低。中位总生存率在LHPP高表达组为61个月，而低表达组则为38个月，换句话说，LHPP高表达的患者平均能够比低表达的多活将近两年！这不得不说LHPP是一个相当强大的抗癌基因。然而，究竟是什么原因导致LHPP表达降低之后就控制不住肿瘤的生长了呢？原来，LHPP是一个磷酸酶，它表达水平出现了下降，细胞中的蛋白质组氨酸磷酸化水平就会增加，这会让一些蛋白的活性上升，从而让肿瘤细胞的增殖不受控制。



像这样一种引起细胞整体磷酸水平变化的酶-LHPP，往往是不会在某一种细胞中或者组织中特立独行，可能在其他组织也会起着重要作用。因此，研究者们估计LHPP在其他组织中也会存在类似的抗癌作用。确实，研究者们进一步利用专门的癌症资料数据库TCGA分析之后发现，LHPP在多种肿瘤组织比如食道癌，头颈癌，胃癌，膀胱癌，乳腺癌，皮肤癌，肝癌，肺癌以及胰腺癌中均有突变。因此，研究者们接下来将进一步探索LHPP在其他肿瘤中的抗癌作用。


参考资料：
1. The protein histidine phosphatase LHPPis a tumour suppressor.2018.2. Global Burden of Disease Liver CancerCollaboration. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying EtiologiesFrom 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National LevelResults From theGlobal Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol. Published online October 05,2017.3. Cancer statistics in China, 20154. https://medicalxpress.com/news/2018-03-anti-cancer-protein.html