《自然》惨遭《Cell》打脸，半个世纪的争论再起！老年大...

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引言
近日，著名学术出版机构CellPress旗下的《细胞-干细胞》杂志发表一篇重磅研究文章，来自美国哥伦比亚大学（Columbia University）的研究者首次发现，健康的老年人能够产生与少年人同样多的崭新脑细胞。而在刚刚过去不久的上个月，著名学术期刊《自然》杂志则发表了相反的结论，当时的数据表明成年以后的人大脑神经元不能够再生。

成年以后，大脑的神经元到底还能不能够再生？近日，著名学术出版机构CellPress旗下的《细胞-干细胞》杂志发表一篇重磅文章，来自美国哥伦比亚大学（Columbia University）的研究者首次发现，健康的老年人能够产生与少年人同样多的崭新脑细胞。

▲这篇由哥伦比亚大学的研究者们发表的短篇研究报道而在刚刚过去不久的上个月，著名学术期刊《自然》杂志则发表了相反的结论。彼时，在这项《Nature》研究中，来自美国加州大学旧金山分校、中国复旦大学、和西班牙瓦伦西亚大学的研究人员发现，在早期发育后，神经元的产生急剧下降，到成年时则嘎然而止。当时这一篇《Nature》文章引起了全球的广泛关注，人们上个月还以为这篇重磅《Nature》文章为过去半个多世纪里神经科学领域的一大争论：人类的大脑是否能终身更新，划上了一个的休止符呢。结果，万万没想到一个月之后，争论再起！


▲一个月之前的由全球多个机构发表在《Nature》上面的文章
▶一个月前的Nature文章◀事实上，在神经科学研究的早期，人们一直以为大脑在出生前，就停止了新神经元的制造。然而在上世纪60年代，来自MIT的科学家们发现，成年小鼠依旧可以形成新的神经元，一举打破了神经科学的教条；80年代，洛克菲勒大学的Fernando Nottebohm教授团队进一步发现，一些鸣禽的大脑在成年后也会产生新的神经元，并且使用终身。这些发现激起了人们的兴趣——人类大脑在成年后，神经元也会更新换代吗？尽管有着不少研究，但人们对此一直没有明确的结论。
加州大学旧金山分校（UCSF）的Arturo Alvarez-Buylla教授团队想要回答这一问题。有趣的是，他曾是Nottebohm教授的博士生，协助阐明了成年鸣禽大脑的新生机制。过去30年里，他也在成年动物的神经元新生领域做出了大量贡献。如今，已是顶尖神经科学专家的他，却对成人的神经元新生能力提出了质疑。


▲Arturo Alvarez-Buylla教授团队（图片来源：Arturo Alvarez-Buylla教授实验室）
在合作者的协助下，Alvarez-Buylla教授团队获得了59个人类海马体的样本。海马体对于人类的记忆和学习至关重要，也是研究者们寻找新生神经元的几个关键区域之一。研究中，科学家们首先利用标记不同细胞类型的抗体，分析了这些海马体样本中神经干细胞、神经祖细胞、新生神经元、以及成熟神经元的数量。为了确保准确度，研究人员们也使用高分辨率的电子显微镜来确认这些细胞的形状与结构。根据这些细胞的数量，我们能推断出不同年龄的大脑里，神经元的新生情况。
研究结果让人大感意外——在新生儿的大脑样本中，每平方毫米的平均新神经元数为1618个。但在出生后不久，这一数字就出现了断崖式下跌。那些来自1岁婴儿的样本表明，新神经元的密度下降了5倍！而7岁的儿童神经元密度相比1岁的婴儿更是猛跌23倍。到了青春期早期，这一数字已从1618下降到了2.4。而在17个成人样本中，研究人员没有发现任何新神经元的迹象。


▲从出生到成年，新神经元的密度一路下跌（图片来源：《自然》）
“在幼儿里，我们可以看到大量的新神经元持续产生，并整合入海马体中的齿状回。但在青春期早期，神经新生则完全消失了，”该研究的共同第一作者Mercedes F. Paredes博士说道：“新生儿的新神经元清晰可见，成人却没有明显的新神经元，这个事实让我们相信我们的观察结果。”
研究人员们也谨慎地指出，没有观察到新神经元，不代表成人海马体中完全不可能产生新神经元。“如果成年人的海马体中有神经元产生，那也是一个非常罕见的现象。” Alvarez-Buylla教授严谨地评论说。
“或许我们应该退一步询问我们发现的意义，”该研究的另一名共同第一作者Shawn F. Sorrells博士说道：“如果神经元的新生如此罕见，以至于我们都无法检测到它，那么它在大脑可塑性、或是海马体的学习和记忆功能中，又能扮演多重要的角色呢？”
▶《细胞-干细胞》论文◀但近日，来自美国哥伦比亚大学（Columbia University）的研究者在《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上发表论文，首次表明健康的老年人能够产生与少年人同样多的崭新脑细胞。



▲关于老年人大脑神经元能否新生，一直充满了争议（图片来源：Pixabay）
关于老年人是否能产生新的神经元这一问题，科学界一直存在争议，先前一些研究提出，成人的大脑是固化的，不会生长出新的神经元。动物试验显示，在啮齿类动物和灵长类动物中，产生新海马细胞的能力随着年龄而下降。研究者认为，人类也会随着年龄渐长，出现神经元生成减少和海马齿状回（DG）萎缩的现象，海马区是用于情绪和认知的脑结构，海马齿状回是有助于形成新的情景记忆的部位。但最近，哥伦比亚大学精神病学系的神经生物学副教授Maura Boldrini博士带领的研究组通过尸体解剖检查，提出了不同的看法。



▲该研究的主要负责人Maura Boldrini博士（图片来源：哥伦比亚大学）
研究人员对28名曾经健康，遭遇突然死亡的对象进行了尸体解剖，这些研究对象的年龄在14至79岁之间，研究者确定了这些研究对象没有认知障碍，没有患抑郁症，或服用过抗抑郁药。换句话说，他们没有那些可能会影响新脑细胞产生的因素。这项试验是研究人员首次在新近死亡的人体中观察新神经元的形成以及整个海马体内的血管状态。

结果显示，在年龄差异巨大的研究对象中，研究者发现了DG中存在有数目接近的中间神经祖细胞（intermediate neural progenitors ），以及同样多的数以千计的未成熟神经元，并且，老年人和少年人的神经胶质（glia）和成熟神经元的数目也具有可比性，DG的体积也都类似，与研究对象的年龄没有密切关系。但是，在老年人中，研究者发现其血管形成（angiogenesis）的水平较少年人要低，而且，老年人的前中部DG（anterior-mid DG）里的静止祖细胞池(quiescent progenitor pool)较小，但后DG(posterior DG)则无差异，这可能造成老年人的神经可塑性（neuroplasticity）比少年人要低。

研究者认为，这些结果意味着对于老年人来说，如果他们没有认知障碍、神经疾病或者采用对脑细胞有影响的疗法的话，他们会依然保持有神经生成的能力。在试验中，即使是年龄最大的研究对象中也有新的脑细胞产生。Boldrini博士评价说，因为老年人和少年人具有类似的能力，可以利用祖细胞制造数以千计的海马区新神经元，而且鉴于不同年龄的海马区体积类似，所以许多老年人在认知和情感方面的能力可能要比通常所认为的更完整。但是，因为血管生成和神经可塑性下降，老年人新神经元的连接能力可能会不如少年人。Boldrini博士推测，老年人的认知-情绪适应能力降低，可能就与这种较小的神经干细胞库，血管化程度下降以及海马内细胞间连接性降低有关。



▲本研究的图示（图片来源：《Cell Stem Cell》）
Boldrini博士表示，将来的研究将着重于探索在高龄大脑中，激素、转录因子和其他细胞间信号途径是怎样调控神经细胞的增殖，成熟和存活。


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参考文献：1.  Older adults grow just as many new brain cells as young people2.Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging3.Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults4.Birth of new neurons in the human hippocampus ends in childhood