《Nature》重磅！英国人类胚胎干细胞治疗眼病取得重大突...

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引言
近日，最新一期著名学术期刊《自然-生物技术》杂志发表了一篇来自英国的1期临床实验研究文章，他们采用人类胚胎干细胞来治疗了两例常见的眼科疾病-严重渗出型老年性黄斑变性，视力改善长达12个月。

“看不见”可以说是让人最痛苦的疾病之一。而对于老年人而言，其失明的主要原因之一，就在于一种叫做AMD的疾病。年龄相关性黄斑变性（age-related maculardegeneration，AMD），顾名思义，就是一种与年龄相关的致盲性眼病。这是老年人失明的最主要原因之一，它是由视网膜色素上皮细胞（RPE细胞）受损和视网膜退行性变引起的一种不可逆性视力下降或丧失的疾病。AMD的治疗方案并不多，而干细胞治疗可能是一个较好的选择。


▲研究者们在著名期刊《自然-生物技术》上面发表的文章（图片来自Nature）近日，最新一期著名学术期刊《自然-生物技术》杂志发表了一篇来自英国的1期临床实验研究文章，他们采用人类胚胎干细胞来治疗了两例常见的眼科疾病-严重渗出型老年性黄斑变性，视力改善长达12个月【1】。
▶走向光明◀随着我国人口趋于老龄化，年龄相关性黄斑变性（AMD）的患病率和绝对人数逐年增加，逐渐成为了重要的致盲性眼病之一。从主要症状来看，临床上主要分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种类型，其中以干性AMD为主，占比在85%以上。



▲研究者眼底黄斑示意图AMD主要是由视网膜色素上皮细胞（RPE细胞）受损和视网膜退行性变引起的一种不可逆性视力下降或丧失的疾病。它发病的部位是在眼底一个特别重要的结构――黄斑。我们每个人的眼底都具有一个正常结构，位于眼底的正中央，叫做黄斑。为什么叫黄斑区呢？因为这个区域里面含有很多叶黄素，叶黄素是黄色的，使得这个区域的颜色稍微有点发黄，尤其在病理上看，所以称作黄斑。黄斑中心区直径大约有500微米，是人体最重要的一个视觉功能部分。然而，如何才能够让AMD患者重现光明？干细胞治疗或是一种可行的方法。


实际上，胚胎干细胞治疗AMD最早可以追溯到2012年，当时，研究者们采用胚胎干细胞分化成RPE移植治疗两人，分别是AMD以及黄斑失养症，显示出了一定的效果【2】。而2015年则采用胚胎干细胞治疗了18个眼科疾病的患者。而到了2017年，与胚胎干细胞类似的诱导多能干细胞（iPS）也用于AMD的治疗，当时，这项工作发表到了著名医学期刊《新英格兰杂志》上面【3】。


▲诱导多能干细胞用于AMD治疗的文章这项研究，是由来自日本理化研究所（RIKEN）的高桥雅代（Masayo Takahashi）和山中伸弥共同署名，研究首次证明iPSCs在人体内使用是安全的，这是世界上第一例iPS细胞治疗临床试验。研究人员用一位女性患者的皮肤细胞重编程得到了iPSC，再将iPSC诱导分化出为RPE细胞，进而将细胞制备成了一个1.3mm×3.0 mm的薄片。2014年9月研究人员将细胞片移植给了患者。


▲显微镜下的人类胚胎干细胞（中间圆形为无数胚胎干细胞组成，它们的生长需要周围的成纤维细胞提供营养），呈现聚集生长；而诱导多能干细胞的形态与此几乎相同（图片来自网络）术后三个月，研究人员在患者右眼中发现了大量有功能的RPE细胞，直到2016年12月，接受了移植的右眼情况稳定。尽管患者右眼的矫正视力并没有明显的改善，但是也没有出现排斥和癌变，更没有再接受过其他治疗。初步证明了iPSC移植手术的安全性。
▶这篇研究◀之前的研究都是美国和日本的报道，而英国这次在胚胎干细胞治疗领域迈出重要一步。与美国和日本的研究者采用的方法类似，简单说来，研究者们首先培养胚胎干细胞，然后将其在一定条件下诱导分化成视网膜上皮细胞（RPE）细胞，最后移植到AMD患者的眼睛中。


▲诱导英国研究者1期临床实验中，采用的方法的流程图（图片来自Nature）那么，胚胎干细胞治疗之后效果如何呢？研究者们进行了一系列测试，其中，治疗之后，两个患者的最佳矫正视力（Best-corrected visual acuity，BCVA）以及阅读速度（ reading speed ）也逐渐提高并改善。


▲胚胎干细胞移植治疗之后，两个AMD患者的最佳矫正视力（Best-corrected visual acuity，BCVA）以及阅读速度（ reading speed ）均提高并改善（图片来自Nature）
▶中国尚需努力◀搜索ClinicTrails（https://clinicaltrials.gov/ct2/home）网站表明，目前注册的干细胞的治疗AMD一共有29项临床实验，其中美国占了14项。


▲干细胞移植治疗AMD注册临床实验分布图（图片来自ClinicTrails）而我国目前仅占三项，分别是北京同仁医院，郑州大学第一附属医院和第三军医大学西南医院。其中，第三军医大学西南医院项目是由阴正勤教授主导参与，采用hESC-RPE治疗视网膜黄斑变性（MD），招募年龄为18-75岁。据报道，在2015年8月，阴正勤教授成功对一名出血性双眼老年性黄斑变性患者，将胚胎干细胞来源的RPE细胞移植到患者视网膜下，一个月后，医生观察到RPE细胞在这位62岁患者的右眼开始功能重建。患者接受手术前，右眼最佳矫正视力能看见手的晃动，术后能看见视力表上的0.15。这是我国实施的第一例胚胎干细胞治疗临床试验。


▲我国在ClinicTrails注册的三项干细胞移植治疗AMD的临床实验（图片来自ClinicTrails）而分别在北京同仁医院与郑州大学第一附属医院开展的两个项目同为中科院动物所周琪院士主导参与，针对的是干性AMD，使用细胞为hESC-RPE。根据Clinicaltrials.gov上的信息，这是一项开放标签、非随机的临床试验，将招募10名患者志愿者（年龄范围55-80岁），并给予注射一定剂量的hESC-RPE于视网膜下。整个项目预计在2020年底完成。另外，周琪院士主导参与的“人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞治疗干性年龄相关性黄斑变性”项目的启动仪式已经于2017年4月11日在郑州大学第一附属医院举行。郑州大学第一附属医院开展临床研究，中科院动物所周琪院士团队主导参与。


参考资料：1. Phase 1 clinical study of an embryonicstem cell–derived retinal pigment epithelium patch in age-related maculardegeneration.2018.2. Akon Higuchi et al. Trends inBiotechnology. 2017.3. Autologous Induced Stem-Cell–DerivedRetinal Cells for Macular Degeneration.2017.