《Cell》重大突破！人类第一大疾病心血管病或迎来治疗曙光！

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引言

近日，最新一期国际著名学术期刊《Cell》杂志发表一篇重磅文章，来自著名的Gladstone研究所以及加州大学旧金山分校的研究者们通过筛选细胞周期相关因子，发现CDK1、CDK4、cyclin B1以及cyclin D1这四个细胞周期相关因子可以有效地促进心肌细胞分裂增殖，为心肌损伤、心脏衰竭等心脏相关疾病的治疗带来了曙光。

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精准医学
转化医学讨论因心脑血管疾病死亡的人数甚至超过骇人听闻的因癌症死亡的人数，为第一大致死率疾病。《中国心血管报告2017》显示中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，而心脑血管病现有患病人数估计约有2.9亿人之多。而心脏相关疾病作为心脑血管疾病的重要组成部分，一直以来也是研究者们重要攻克对象。
▲研究者们在著名学术期刊《Cell》上面发表的文章（图片来自CellPress）近日，最新一期国际著名学术期刊《Cell》杂志发表一篇重磅文章，来自著名的Gladstone研究所以及加州大学旧金山分校的研究者们通过筛选细胞周期相关因子，发现CDK1、CDK4、cyclin B1以及cyclinD1这四个细胞周期相关因子联合起来可以有效地促进心肌细胞分裂增殖，为心肌损伤、心脏衰竭等心脏相关疾病的治疗带来了曙光【1】。
▶心肌分裂与肿瘤◀为什么很少听说过心脏长肿瘤的？除了心脏组织非常致密以外，心脏不长肿瘤的主要原因恐怕在于成年之后的心肌细胞几乎不分裂增殖有很大的关系。众所周知，突变的累积产生肿瘤，而在正常环境中，突变在细胞的增殖分裂过程中较为容易产生，因此，心肌细胞不增殖分裂自然也没有突变的累积（正常情况下）或者突变的累积远远慢于其他组织比如肝脏等。
另一方面，肿瘤转移也很难在心脏这种极其致密的组织中生根发芽，因而，癌症的转移也很难让心脏产生转移肿瘤，而肿瘤细胞则非常容易在肝脏、骨髓、肺部等等结构松散以及细微血管丰富的组织找到落脚之处并生根发芽。
▶心肌的更新◀各种致心肌损伤因素（特别是心肌梗死）导致心肌细胞数量减少和残存心肌细胞功能减退，最终导致心力衰竭的发生。恢复受损心肌组织中有功能的心肌细胞数量，改善心功能，一直是心血管领域研究者们努力的方向。心肌再生是一个组织水平的概念，其核心内容是指心肌细胞直接通过分裂增殖，或间接通过各种类型干细胞定向分化成心肌细胞，以维持生理或病理状态下心肌细胞数目的稳态，保障心功能的生物学过程，其关键是心肌细胞数量增加。近年来的研究表明，心肌细胞数量增加主要涉及三个方面的来源：1.心肌细胞本身的分裂增殖；2.体细胞 (如成纤维细胞) 经重编程直接转分化为心肌细胞；3.各种干细胞向心肌定向分化。在突破心肌细胞为终末分化细胞的固有思维之后，人类竭力揭秘心肌再生的本质，对于修复心肌损伤，治疗心力衰竭，无疑有着十分重要的意义【2】。研究发现，少数脊椎动物如斑马鱼和蝾螈具有肢体和内脏器官再生的能力。成年斑马鱼的心室被切除20%后，被切除的心脏组织在2 个月内可完全再生，有多达20%的心肌细胞出现DNA 合成增加。这些发现为成年心肌细胞直接分裂增殖提供了证据【2】。
▲心肌细胞在显微镜下的形态（图片来自网络）2011 年Sadek 团队采用新生小鼠心尖切除术发现出生1周内的小鼠能通过心肌自身的再生来修复心脏；而出生7 天以上的小鼠则逐渐丧失了这一能力，其受损心肌的修复主要依赖于瘢痕形成。这一发现为后续研究哺乳动物的心肌再生提供了良好的实验模型。随后系列研究表明，小鼠心肌细胞分裂、增殖主要发生在3 个时期，一是胚胎的第10 天到第12天，第二是出生后的第4 天左右，第三个阶段为出生后第14 天。成年小鼠心肌细胞仍保留着非常低的更新率( 约为0.76%) ，心肌损伤时再生能力会有所增加。如将小鼠长期置于低氧环境处理，可使其心肌的更新率明显提高【2】。2009 年Bergmann 等用14C 年代测定法证明人的一生中约有45%的心肌细胞更新，20 岁时心肌年更新率约为1%，随着年龄的增长，年更新率逐渐下降，到75 岁时年更新率降为0.4%。一项有关癌症患者心肌再生的研究发现，其心肌的年更新率可达22%【2】。
▲在体外由诱导多能干细胞iPS分化成的心肌细胞（图片来自网络）以上研究表明，心肌细胞并不是绝对的终末分化细胞，不管是低等动物、高等动物，甚至人类，心肌细胞仍保留着部分增殖分裂能力，维持着心肌细胞的新旧更替。因此，揭秘心肌细胞增殖分裂的调控机制，将会为人类修复心肌损伤、治疗心力衰竭开辟新的领域【2】。
▶心肌增殖四因子◀既然心肌细胞仍保留着部分增殖分裂能力，维持着心肌细胞的新旧更替，那么，这背后的原因是什么呢？或者能不能找出这其中的促进心肌细胞增殖的因子呢？这正是来自Gladstone研究所的这群研究者们要做的事情。
▲这篇文章的通讯作者Deepak Srivastava博士（图片来自Gladstone Institute）研究者们的思路也很简单，以小鼠为研究对象来开展工作，既然细胞的增殖都是因为细胞中的转录因子的作用，因此首先就来看看小鼠发育不同时期的心肌细胞的转录因子有什么变化。因为小鼠心肌细胞分裂、增殖主要发生在3 个时期，一是胚胎的第10 天到第12天，第二是出生后的第4 天左右，第三个阶段为出生后第14 天，所以，研究者们就对第10.5天胚胎（胚胎时期）、出生后一天（新生小鼠）以及第八周大小鼠（成年小鼠）的心肌细胞进行转录组分析，结果得到了许多差异表达基因。
▲研究者们通过生物信息学分析得到的差异表达基因（图片来自CellPress）一般说来，影响心肌细胞增殖的基因很多就在上面的一大堆差异表达基因之中，因此，研究者们就进一步筛选其中的15个基因来做实验。至于为什么挑选15个基因进一步实验，一方面可能根据文献，一方面也可能有推测的成分，做这种差异基因表达筛选，有时候还得靠点运气（而且，克隆15个基因就来做这种筛选实验，是不是有点少了？不过研究者们结果还成功了，确实也是运气不错）。不管怎样，研究者们就将这15个基因克隆到载体上面，导入成体心肌细胞之中，然后观察看看是否能够促进心肌细胞的增殖。结果，还真有三个基因CDK1、cyclin B1 (CCNB)以及daurora kinase B (AURKB)分别都能够在一定程度上让心肌细胞分裂，而它们联合作用还有叠加效应，即能够更加明显地促进心肌细胞增殖，研究者们还真是撞了大运了！
▲研究者们发现CDK1、CCNB以及AURKB这几个基因能够比较明显地促进心肌细胞增殖；PHH3是心肌细胞的标志（图片来自Cellpress）既然CDK1和CCNB都是细胞周期蛋白，那么其他周期蛋白加进来会不会效果更好呢？于是，研究者们又继续实验，结果发现CDK1、CDK4、cyclin B1（CCNB）以及cyclinD1（CCND）这几个周期蛋白联合效果最好，能够最大限度地刺激心肌细胞增殖分裂，效率能够达到20%左右。让人惊喜的是，这几个基因也能够让人的心肌细胞（诱导多能干细胞iPS分化而成）增殖分裂。研究者们进一步在小鼠疾病模型中导入这四个因子到缺损的心脏中，结果能够有效地恢复因心肌损伤的心脏的功能。研究者们还进一步利用Wee1蛋白抑制子以及TGFβ的抑制子联合CDK4以及CCND也能够达到相同的效果。
▲对这篇文章总结的模式图；Wee1i表示Wee1的抑制子（inhibitor），Tgf-βi表示Tgf-β的抑制子（图片来自Cellpress）“我们发现，当我们同时增加这四种基因时，成体心肌细胞能够再次开始分裂并再生心脏组织”，这篇研究的第一作者Tamer Mohamed博士说到。“心脏细胞特别具有挑战性，因为当它们在出生后退出细胞周期时，它们的状态真正被锁定-这可能解释了为什么我们不会得到心脏肿瘤”，文章通讯作者Srivastava教授说到，“现在我们知道我们的方法在这种困难的细胞类型中取得了成功，我们认为它可以用于解开其他细胞的分裂潜能，包括神经细胞，胰腺细胞，耳部毛细胞和视网膜细胞。”




参考资料：1. Regulation of Cell Cycle to StimulateAdult Cardiomyocyte Proliferation and Cardiac Regeneration.2018.2. 王慷慨、肖献忠。心肌再生:心肌细胞增殖与体细胞转分化。3. Unlocking a cell's potential toregenerate the heart.







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