2018欧洲内分泌学会临床实践指南侵袭性（难治性）垂体瘤和垂体癌CK译文全文版本
Chen Kang 2018.12
2018年1月《European Journal of Endocrinology》发布了欧洲内分泌协会授权的指南（European society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas）（DOI:10.1530/EJE-17-0796）。 2018年5月29日，《中华医学杂志》第98卷的20期刊载了北京协和医院刘小海和王任直等撰写的上述指南有关替莫唑胺作为一线药物治疗的内容介绍和相关解读； 6月7日，本公众号针对内分泌医生对原文进行了部分翻译（见前链接）； 6月14日，公众号“ICON伽马刀”发布华山医院张南大夫的部分译文。
此处更新为全文译文，参考了上述译文。 另外本文的主角Aggressive pituitary tumours在此文中的中文可能被冠以“难治性垂体瘤”或“侵袭性垂体瘤”，实际上都指代此同一英文名词。
摘要 Abstract
背景 Background 在大多数情况下，垂体肿瘤是常见的并且容易通过手术或药物治疗。然而，一小部分垂体肿瘤对标准药物治疗没有反应，并且存在多位点局部复发（侵袭性垂体肿瘤）和极少数情况下有转移（垂体癌）。目前的欧洲内分泌学会（ESE）指南旨在为侵袭性垂体肿瘤和癌症的诊断、治疗和随访提供临床指导。
方法 Methods 虽然侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的文献很少，但我们前期决定依然根据GRADE（建议评估，发展和评估等级）体系系统地审查文献。该评价主要集中在侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的一线和二线治疗。我们纳入了14项单臂队列研究（患者总数=116）其中多数为替莫唑胺治疗的研究（n=11项研究，患者总数= 106）。在替莫唑胺治疗的47％（95％CI：36-58％）的患者中观察到阳性治疗效果。最近进行的关于侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的ESE调查（165名患者）的数据也被用作指南的主要依据。
推荐要点 Selected recommendation 侵袭性垂体瘤患者应由多学科专家团队管理。 正确的（垂体）肿瘤分类需要包括垂体激素和增殖标志物的组织病理学分析。 替莫唑胺单药治疗是标准疗法失败后侵袭性垂体瘤和垂体癌的一线化疗（药物）；3个周期后的治疗评估允许识别（替莫唑胺治疗的）响应者和非响应者。 对一线替莫唑胺治疗有反应的患者，我们建议治疗持续至少6个月。 此外，该指南为替莫唑胺治疗后复发的患者，对替莫唑胺无反应的患者和全身转移患者提供了建议。
推荐小结 Summary of the recommendations
建议（Recommendations, R）措辞分为: 推荐（Recommend，强推荐） 建议（suggest, 弱推荐）。
我们正式评估了治疗选择建议的基础证据；建议背后的证据质量分为： 非常低（+ ooo）， 低（++ oo）， 中等（+++ o） 强（++++）。
请参阅“用于指南制定的方法摘要”一节。
1. 概述 General remarks
R 1.1.1 我们推荐应在多学科专家组会(MDT)上讨论这些患者（内分泌学家，神经外科医生，垂体病理学家，神经放射学家，放射肿瘤学家，肿瘤学家）。 R 1.1.1 We recommend that these patients should be discussed in a multidisciplinary expert team meeting (endocrinologist, neurosurgeon, pituitary pathologist, neuroradiologist, radiation oncologist, medical oncologist).
2. 评估侵袭性 Assessment of aggressiveness
2.1 侵袭性垂体瘤的诊断 2.1 Diagnosis of an aggressive pituitary tumour R 2.1.1 我们推荐放射学（影像上的）侵袭性肿瘤和有着异常的快速的肿瘤生长率的患者、或尽管进行最佳的标准治疗（手术，放疗和常规药物治疗）但仍有临床相关的肿瘤生长的患者，应考虑到侵袭性垂体瘤的诊断； R 2.1.1 We recommend the diagnosis of an aggressive pituitary tumour be considered in patients with a radiologically invasive tumour and unusually rapid tumour growth rate, or clinically relevant tumour growth despite optimal standard therapies (surgery, radiotherapy and conventional medical treatments). R 2.1.2 我们推荐用影像（在大多数情况下是MRI）用于量化肿瘤大小、侵袭和生长。 R 2.1.2 We recommend that imaging (MRI in most instances) should be used for quantification of tumour dimensions, invasion and growth. R 2.1.3 我们推荐对侵袭性垂体瘤患者进行全面的内分泌实验室评估。 R 2.1.3 We recommend full endocrine laboratory evaluation in patients with aggressive pituitary tumours. R 2.1.4 对于侵袭性垂体肿瘤患者，同时有部位特异性症状，或生化与放射学结果不一致的情况，我们建议筛查转移性疾病。 R 2.1.4 In patients with aggressive pituitary tumours, and either site-specific symptoms or discordant biochemical and radiological findings, we recommend screening for metastatic disease.
2.2 垂体瘤侵袭性的潜在预测因素 2.2 Potential predictors of aggressiveness in pituitary tumours R 2.2.1 我们推荐所有垂体肿瘤应进行组织病理学分析，其中应包括最低限度的垂体激素免疫检测和Ki-67增殖指数评估。当Ki-67指数≥3％时，至少应评估p53免疫检测和有丝分裂计数。（+000） R 2.2.1 We recommend that all pituitary tumours should undergo histopathological analysis, which should include a minimum immunodetection of pituitary hormones and Ki-67 proliferative index evaluation. The p53 immunodetection and the mitotic count should be evaluated at least, when the Ki-67 index is ≥3% (+000). R 2.2.2 我们建议结合患者的个体化临床情况对组织病理学结果进行解释（+000） R 2.2.2 We suggest interpretation of histopathological results in the clinical context of the individual patient (+000). R 2.2.3 对于侵袭性垂体瘤患者，建议根据垂体瘤或内分泌瘤发病年龄（较小）或家族史进行种系细胞基因检测（+000），这一适应症同非侵袭性垂体瘤患者一样。 R 2.2.3 In patients with aggressive pituitary tumours, we suggest germline genetic testing based on young age at presentation or family history of pituitary or endocrine neoplasia, as recommended for patients with nonaggressive pituitary tumours (+000).
3. 治疗选择 Therapeutic options
3.1手术的作用 3.1 Role of surgery R 3.1.1 我们推荐手术应由具有丰富垂体手术经验的神经外科医生进行（++ 00）。 R 3.1.1 We recommend that surgery should be performed by a neurosurgeon with extensive experience in pituitary surgery (++00). R 3.1.2 在考虑其他治疗方案之前，我们推荐与神经外科专家就（是否）再次手术进行讨论（++ 00）。 R 3.1.2 We recommend discussion with an expert neurosurgeon regarding repeat surgery prior to consideration of other treatment options (++00).
3.2 放射治疗的作用 3.2 Role of radiotherapy R 3.2.1 不论非功能肿瘤手术、或功能性肿瘤的标准药物治疗+手术，（如治疗后）临床可见相关肿瘤生长，我们推荐对其进行放疗（++ 00）。 R 3.2.1 We recommend radiotherapy in patients with clinically relevant tumour growth despite surgery in nonfunctioning tumours or surgery and standard medical treatment in functioning tumours (++00). R 3.2.2 我们建议在临床相关浸润性肿瘤残留时，病变标志物（Ki- 67指数，有丝分裂计数，p53免疫检测）强烈指示侵袭性行为的，应考虑辅助放疗，（+000）。 R 3.2.2 We suggest that adjuvant radiotherapy should be considered in the setting of a clinically relevant invasive tumour remnant with pathological markers (Ki- 67 index, mitotic count, p53 immunodetection) strongly indicating aggressive behaviour (+000). R 3.2.3 我们建议与放射肿瘤专家就不同的放疗方案进行讨论，考虑肿瘤的大小和部位，以及放疗前和放疗前的病理。 R 3.2.3 We suggest discussion with an expert radiation oncologist regarding the different radiotherapeutic options taking into consideration tumour size and location, as well as pathology, prior RT and dose.
3.3 标准药物治疗（内分泌科重点） 3.3 Standard medical therapies R 3.3.1 按照当前指南，我们推荐标准的最大耐受剂量的药物治疗来控制肿瘤的生长。 R 3.3.1 We recommend standard medical treatment with maximally tolerated doses in order to control tumour growth, as per current guidelines.
3.4 侵袭性垂体瘤的药物治疗 3.4 Medical therapies in aggressive pituitary tumours R 3.4.1 推荐使用替莫唑胺（TMZ）单一治疗作为侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的一线化疗，并追踪记录的肿瘤生长（++ 00）。 R 3.4.1 We recommend use of temozolomide monotherapy as first-line chemotherapy for aggressive pituitary tumours and pituitary carcinomas, following documented tumour growth (++00). R 3.4.2 我们推荐在3个周期后首先评估治疗反应。如果证明有放射学进展，应停止替莫唑胺治疗（++ 00）。 R 3.4.2 We recommend first evaluation of treatment response after 3 cycles. If radiological progression is demonstrated, temozolomide treatment should be ceased (++00). R 3.4.3 我们推荐使用标准剂量方案：每28天连续5天使用（替莫唑胺）150-200 mg / m2（+000）。 R 3.4.3 We recommend use of the standard dosing regimen: 150–200 mg/m2 for 5 consecutive days every 28 days (+000). R 3.4.4 我们推荐监测血液学参数，肝功能检查和治疗期间潜在不良反应的仔细临床观察（+++ 0）。 R 3.4.4 We recommend monitoring of haematological parameters, liver function tests and careful clinical observation for potential adverse effects during treatment (+++0). R 3.4.5 我们建议，在尚未达到最大放疗剂量的肿瘤生长迅速的患者中，将替莫唑胺与放疗（Stupp方案）联合应用（+000）。 R 3.4.5 We suggest, in patients with rapid tumour growth in whom maximal doses of radiotherapy have not been reached, combining temozolomide with radiotherapy (Stupp protocol) (+000). R 3.4.6 我们建议应由神经病理学专家通过免疫组织化学评估MGMT状态。高MGMT表达暗示缺乏反应; 但是，仍可能有例外（++ 00）。 R 3.4.6 We suggest that evaluation of MGMT status by immunohistochemistry by an expert neuropathologist should be performed. High MGMT expression is suggestive of a lack of response; however, there may be exceptions (++00). R 3.4.7 在一线替莫唑胺治疗的患者中，如在3个周期后评估有反应，我们建议治疗至少持续6个月，如果持续治疗有益，考虑更长的持续时间（+000）。 R 3.4.7 In patients responding to first-line temozolomide, as assessed after 3 cycles, we suggest treatment to be continued for at least 6 months in total, with consideration for longer duration if continued therapeutic benefit is observed (+000). R 3.4.8 在替莫唑胺治疗中肿瘤进展迅速的患者中，我们建议使用其他系统性细胞毒治疗进行试验。鉴于已报道多种化学治疗药物，我们不能建议特定的治疗方案（+000）。 R 3.4.8 In patients with rapid tumour progression on temozolomide treatment, we suggest a trial with other systemic cytotoxic therapy. Given the variety of chemotherapeutic agents that have been reported, we cannot suggest a particular regimen (+000). R 3.4.9 对于替莫唑胺治疗有反应，后出现复发的患者，我们建议进行3个替莫唑胺周期的第二次（治疗）试验（+000）。 R 3.4.9 In patients who develop a recurrence following response to temozolomide treatment, we suggest a second trial of 3 cycles of temozolomide (+000).
3.5 转移性疾病的局部治疗 3.5 Local treatment of metastatic disease R 3.5.1 对于孤立转移患者，我们建议考虑局部区域治疗，不影响（独立于）是否需要全身治疗的决定（+000）。 R 3.5.1 In patients with isolated metastases, we suggest consideration of loco-regional therapies, independent of decisions regarding the need for systemic treatment (+000).
4.侵袭性垂体瘤随访 4. Follow-up of an aggressive pituitary tumour
R 4.1 我们推荐根据之前的肿瘤生长速度和/或肿瘤位置（接近的重要结构），每3-12个月进行一次影像检查（在大多数情况下用MRI）（+000）。 R 4.1 We recommend that imaging (MRI in most instances) is performed every 3–12 months as guided by prior tumour growth rate and/or location of tumour (proximity to vital structures) (+000). R 4.2 推荐根据临床情况每3-12个月进行一次全内分泌评估（+000）。 R 4.2 We recommend that full endocrine evaluation should be performed every 3–12 months as guided by the clinical context (+000). R 4.3 我们推进对侵袭性垂体瘤患者进行终生随访（++ 00）。 R 4.3 We recommend lifelong follow-up of patients with aggressive pituitary tumours (++00).
介绍 Introduction
有临床意义的垂体瘤的发病率80-100/100 000，年发病率为每10万例新发病例4例。发病率取决于年龄和性别。垂体肿瘤的临床表现变化很大：一些长时间处于静止状态;许多生长缓慢，而在极少数情况下观察到快速肿瘤生长。手术后，存在残余肿瘤的情况下会增加肿瘤进展的风险，大约30％的患者在手术后0.4-37年显示肿瘤再生长。标准治疗结合了手术、药物和放疗，基于药物治疗的抗性和标准治疗后仍多次复发，一小部分垂体肿瘤被分类为侵袭性垂体肿瘤。侵袭性肿瘤的发病率尚不清楚。此类肿瘤通常但不总是会有3种标志物的一种阳性（Ki-67≥3％，和/或增加的有丝分裂和/或p53表达）。2或3个标记阳性的肿瘤在手术系列中占2.5％至10％。由脑脊髓和/或全身转移的存在定义的垂体瘤很少见，据报道占垂体瘤的0.2％。 侵袭性垂体瘤的早期识别具有挑战性，但具有重要的临床意义，因为它们即使在没有转移的情况下也与发病率和死亡率的增加有关。尽管在预后分类方面进行了大量研究和进展，但没有病理学标记可靠地预测垂体肿瘤行为。本指南提出了一种侵袭性垂体瘤的定义，并为目前的管理提供了建议。
方法（略） Methods
系统评价的总结和结论 在侵袭性垂体肿瘤TMZ（替莫唑胺）治疗的11项研究中，患者数量从3到31不等，只有4项研究>10名患者。 关于随访持续时间和TMZ时间表的研究之间存在实质性差异；许多研究没有提供治疗反应的定义。 总体而言，证据质量被认为非常低（+000）。 在已发表的文献中，TMZ治疗后肿瘤反应患者的合并比例估计为47％（95％CI 36-58％）（图1）。 图1 侵袭性垂体瘤和癌治疗效果的Meta分析
推荐以及推荐的理由 Recommendations, rationale for the recommendations
1. 概述 General remarks
侵袭性垂体瘤和垂体癌的诊断，治疗和治疗仍然是一个挑战。 R 1.1.1 我们推荐应在多学科专家组会(MDT)上讨论这些患者（内分泌学家，神经外科医生，垂体病理学家，神经放射学家，放射肿瘤学家，肿瘤学家）。 R 1.1.1 We recommend that these patients should be discussed in a multidisciplinary expert team meeting (endocrinologist, neurosurgeon, pituitary pathologist, neuroradiologist, radiation oncologist, medical oncologist).
2. 评估侵袭性 Assessment of aggressiveness
2.1 侵袭性垂体瘤的诊断 2.1 Diagnosis of an aggressive pituitary tumour R 2.1.1 我们推荐放射学（影像上的）侵袭性肿瘤和有着异常的快速的肿瘤生长率的患者，或尽管进行最佳标准治疗（手术，放疗和常规药物治疗）但仍有临床相关的肿瘤生长的患者，应考虑到侵袭性垂体瘤的诊断 R 2.1.1 We recommend the diagnosis of an aggressive pituitary tumour be considered in patients with a radiologically invasive tumour and unusually rapid tumour growth rate, or clinically relevant tumour growth despite optimal standard therapies (surgery, radiotherapy and conventional medical treatments). 理由 尽管采用了最佳标准治疗，仍然存在临床相关的肿瘤生长是侵袭性的标志。最佳标准治疗，即临床管理指南（补充表5）提出的药物治疗、手术和放疗的组合。标准药物治疗和对这种治疗的抵抗在第3.3节有更详细的讨论。关于手术治疗，重要的是区分非优化手术后复发和专家手术后复发。垂体肿瘤的生长速度受患者和肿瘤特异性特征的影响;这种内在的肿瘤异质性决定了治疗复发和耐药的风险。 单纯侵入并不是垂体瘤侵袭性的代名词；然而，入侵是不完全肿瘤切除的主要决定因素。在临床表现上，侵袭性垂体瘤几乎总是大腺瘤。然而，垂体肿瘤大小并不等同于侵袭潜能，就如可能对多巴胺激动剂治疗非常敏感的巨乳细胞瘤肿瘤所示。 初次诊断与侵袭性肿瘤行为之间的时间间隔从几个月到10年不等。数年后可能会有长时间的临床静止期，随后是一段快速肿瘤生长、侵袭或转移。 R 2.1.2 我们推荐用影像（在大多数情况下是MRI）应用于量化肿瘤大小、侵袭和生长。 R 2.1.2 We recommend that imaging (MRI in most instances) should be used for quantification of tumour dimensions, invasion and growth. 理由 建议进行可以准确且持续检测肿瘤部位、尺寸和侵入性的影像检查（最好是可以提示骨侵入评估的MRI或CT）。 成像方案应包括薄（2-3毫米）矢状T1，注射钆前后的冠状T1，冠状T2或轴向T1加权。 与前一次和更久远的成像研究进行比较对于识别肿瘤进展和指导适当的治疗至关重要。 An imaging study (preferably MRI or CT where bone invasion assessment is indicated) that enables accurate and consistent measurement of tumour sites, dimensions and invasion is recommended. The imaging protocol should comprise thin (2–3 mm) sagittal T1, coronal T1 before and after gadolinium injection, coronal T2 or axial T1-weighted slices. Comparison with penultimate and prior remote imaging studies is essential to identify tumour progression and to guide appropriate treatment. R 2.1.3 我们推荐对侵袭性垂体瘤患者进行全面的内分泌实验室评估。 R 2.1.3 We recommend full endocrine laboratory evaluation in patients with aggressive pituitary tumours. 理由 评估垂体内分泌功能在识别分泌性肿瘤时至关重要，这些分泌性肿瘤可能提示需要特定的治疗或存在特定的内分泌缺陷，如果不治疗会有致病性。 应该在适当的时间间隔（个体化的基础上3-6个月）进行垂体内分泌功能的评估，既要明确疾病进展的潜在生物标志物，以与影像检查同时进行监测，还要管理内分泌缺陷。 R 2.1.4 对于侵袭性垂体肿瘤患者，同时有部位特异性症状，或生化与放射学结果不一致的情况，我们推荐筛查转移性疾病。 R 2.1.4 In patients with aggressive pituitary tumours, and either site-specific symptoms or discordant biochemical and radiological findings, we recommend screening for metastatic disease. 理由 鉴于侵袭性垂体瘤常常进展并且偶尔有转移风险，因此需警惕，并且应该考虑适当的结构影像（MRI和CT）和/或功能影像（FDG和/或SSTR-PET），尤其是出现局部症状（颈部/背部疼痛或神经系统症状），和/或实验室检查结果与已知的可见疾病程度不一致（激素水平升高而肿瘤大小没有相应增加）。 转移性疾病的常见部位包括脑脊髓、颈淋巴链以及少见的肝，骨和肺。
2.2 垂体瘤侵袭性的潜在预测因素 2.2 Potential predictors of aggressiveness in pituitary tumours R 2.2.1 我们推荐所有垂体肿瘤应进行组织病理学分析，其中应包括最低限度的垂体激素免疫检测和Ki-67增殖指数评估。当Ki-67指数≥3％时，至少应评估p53免疫检测和有丝分裂计数。（+000） R 2.2.1 We recommend that all pituitary tumours should undergo histopathological analysis, which should include a minimum immunodetection of pituitary hormones and Ki-67 proliferative index evaluation. The p53 immunodetection and the mitotic count should be evaluated at least, when the Ki-67 index is ≥3% (+000). 理由 根据免疫组织化学（IHC），将垂体瘤可分为： 生长激素（GH，Pit 1阳性）肿瘤， 泌乳素（PRL，Pit1和ER阳性）肿瘤， 促肾上腺皮质激素（ACTH，Tpit阳性）肿瘤， 甲状腺激素（TSH，Pit1阳性）肿瘤， 促性腺激素（FSH/LH，SF1阳性）肿瘤， 零细胞（激素和转录因子阴性）肿瘤， 多激素和双重肿瘤。
转录因子染色可能有助于免疫阴性肿瘤，但不能评估侵袭性。 使用增殖标志物作为评估垂体瘤的预后指标是有争议的。然而，一些标准 Ki-67> 3％ 广泛的p53免疫活性 增加的有丝分裂活性
被纳入2004年WHO分类。然而，这种分类的解释存在困难，并且从未在临床情况下得到验证。对Ki-67指数仍然没有明确的一致意见，该指标可能鉴别复发风险高的肿瘤，但指数的切点各异，范围从1.3％到10％，有时适用于肿瘤亚型。但是，大多数情况下使用切点为≥3％。大多数研究仅基于数量有限的病例，仅有短期随访或专家意见。一些作者认为Ki-67> 10％是恶性肿瘤的标志，但同样没有进行前瞻性验证。 最近重新评估了有丝分裂计数，有丝分裂计数> 2表明有复发风险。 p53的预后价值也有争议，因为可靠的定量方法尚未得到验证。然而，对于阳性染色（每10个HPF> 10个强阳性核）的共同定义已经达成一致。 结合侵袭性（影像）、增殖性标志物（Ki-67指数≥3％和有丝分裂计数> 2）和p53（通过IHC病理学评估）已经提出用于鉴别具有更高风险的垂体瘤进展/复发。 我们认为没有标志物能足以单独预测肿瘤行为。然而，在最近的ESE调查中，97例侵袭性垂体瘤和34例（垂体）癌（未发表的ESE调查）至少有一个可用的病理学标记。 Ki-67≥3％是侵袭性垂体瘤（79/97,81％）和癌（29/34,85％）中最常见的阳性标记;也常可观察到p53阳性（分别为35/48; 73％和18/23; 78％）和有丝分裂计数> 2有丝分裂/ 10HPF（分别为26/41,63％和18/20,90％ P= 0.03）。这些标记的频率在侵袭性垂体肿瘤和癌之间没有差异，但高于外科系列中观察到的（其他肿瘤）。 根据这些结果以及世界卫生组织关于垂体瘤的最新分类，我们推荐应至少评估Ki-67指数，当Ki-67指数≥3％时，应评估p53免疫检测和有丝分裂计数。 R 2.2.2 我们建议结合患者的个体化临床情况对组织病理学结果进行解释（+000） R 2.2.2 We suggest interpretation of histopathological results in the clinical context of the individual patient (+000). 理由 Reasoning 在Trouillas等人的研究中，与非侵入性和非增殖性肿瘤（1a级）相比，侵袭性和增殖性（Ki-67> 3％和p53阳性或有丝分裂数>2）肿瘤（等级2b）表现出较差的预后，肿瘤进展/ 复发的可能性增加（12倍）。 还认识到，男性泌乳素瘤和静寂型ACTH瘤（ACTH阳性，但无分泌）表现出更具侵袭性的病程，并且可能比静寂型的促性腺激素瘤更早复发。最初为垂体静寂型ACTH瘤在多年随访过程中很少会发展为分泌ACTH的垂体瘤，如果出现这种转变也可能预示着更具侵袭性的肿瘤行为。 静寂亚型III型或多激素静寂型肿瘤也可能表现出比无症状促性腺激素肿瘤更具侵袭性的临床过程。 R 2.2.3 对于侵袭性垂体瘤患者，建议根据垂体瘤或内分泌瘤发病年龄（较小）或家族史进行种系细胞基因检测（+000），这一适应症同非侵袭性垂体瘤患者一样。 R 2.2.3 In patients with aggressive pituitary tumours, we suggest germline genetic testing based on young age at presentation or family history of pituitary or endocrine neoplasia, as recommended for patients with nonaggressive pituitary tumours (+000). 理由 Reasoning 目前有关垂体瘤患者基因检测的建议没有专门针对侵袭性肿瘤进行阐述。 在这方面缺乏足够数据的情况下，我们建议进行基因检测的适应症与非侵袭性垂体瘤患者相同。 一些研究表明，与MEN1和AIP相关患者垂体瘤更具侵袭性。 MEN1阳性的垂体肿瘤与未选择的非MEN1散发性垂体腺瘤组比较，显示MEN1肿瘤较大且于组织学侵袭性更常见。在另一项研究中，年轻的垂体肿瘤患者（主要是生长激素瘤）被发现更可能在明显散发的人群中携带AIP突变。涉及垂体肿瘤易感性的其他基因包括GPR101（XLAG），p27Kip1（多发性内分泌瘤病4型（MEN4）），PRKAR1A（Carney卡尼综合征），GNAS（McCune-Albright综合征），1型神经纤维瘤病，SDHx突变和DICER1综合征）。然而，目前对这些情况下潜在的更具侵袭性的垂体肿瘤行为知之甚少。
3. 治疗选择 Therapeutic options
3.1手术的作用 3.1 Role of surgery R 3.1.1我们推荐手术应由具有丰富垂体手术经验的神经外科医生进行（++ 00）。 R 3.1.1 We recommend that surgery should be performed by a neurosurgeon with extensive experience in pituitary surgery (++00). 理由 获得完全近全切除或临床相关切除的手术方法应与安全考虑进行平衡。 多项研究表明，较低的发病率和死亡率与外科医生的经验相关。 一些研究表明，侵袭性肿瘤通常延伸超过蝶鞍进入海绵窦和其他鞍旁结构，而通过内镜方法可获得的更广泛的暴露和增强的直接可视化可以促进这些侵袭性肿瘤的更广泛的手术切除。 在其他情况下，经颅方法可以对显著延伸到鞍上区域的肿瘤切除方面具有优势。 R 3.1.2 在考虑其他治疗方案之前，我们建议推荐与神经外科专家就（是否）再次手术进行讨论（++ 00）。 R 3.1.2 We recommend discussion with an expert neurosurgeon regarding repeat surgery prior to consideration of other treatment options (++00). 理由 即使患者既往有多次手术仍无法使肿瘤负荷显著降低的患者，手术仍可能起到改善局部占位效应的作用，如急性视交叉压迫、急性视力丧失或严重顽固性头痛，或者手术可能使激素分泌过多得到控制。 因此，我们建议每隔一段时间，根据个体患者的需要，由内分泌学家、神经外科医生、神经放射学家、放射肿瘤学家和肿瘤内科医生在多学科框架内讨论进一步的外科手术，以制定最佳的患者治疗计划。
3.2 放射治疗的作用 3.2 Role of radiotherapy R 3.2.1 不论非功能肿瘤手术、或功能性肿瘤的标准药物治疗+手术，（如治疗后）临床可见相关肿瘤生长，我们推荐对其进行放疗（++ 00）。 R 3.2.1 We recommend radiotherapy in patients with clinically relevant tumour growth despite surgery in nonfunctioning tumours or surgery and standard medical treatment in functioning tumours (++00). 放射线治疗可以达到治疗后长期控制肿瘤生长的目的，需要建议所有难治性垂体瘤患者接受放射线治疗。尽管关于相当难治类型的垂体瘤的资料极其有限，治疗难治性垂体瘤常规外放疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）均为垂体瘤的很有效的治疗手段。 EBRT通常分25-30次，总剂量45-54Gy。立体定向放射外科（SRS）治疗，属单次剂量（single-dose）照射治疗，一般边缘剂量12-14Gy，中心最大剂量16Gy。如果单次照射会损伤视觉通路，为保护视觉通路路，会采取大分割放射外科治疗（fractionated SRS，F-SRS ）。F-SRS一般为总剂量25Gy，分5次治疗。 放射线治疗是通过采取不同的技术手段和辐照剂量进行治疗，并通过不同的影像学方法进行评估肿瘤体积变化，取得治疗的有效率，从而可以加以比较。放射外科（SRS）治疗后效果好的，多为年龄在50岁以上、肿瘤体积小于5毫升的患者，且患者既往无放疗史。对于放疗后复发的患者，需要按放射肿瘤学专家建议，结合先前的放射治疗的靶区范围和照射剂量，分析决定能否对复发病灶合适地补量放射治疗。 选择放射线治疗的适应症，需要平衡考虑到潜在发生的放射副作用。对于普通的垂体瘤，进行放射线治疗的指证应该严格掌握，但对难治性垂体瘤的放射线治疗，尽管发生放射副反应的几率与普通垂体瘤的大致相仿，所作的放射治疗的利害权衡就完全不同。最常见的放射线治疗后长期的并发症是，单个或多个激素轴的垂体功能低下。只要随访时间足够长，就会发现，几乎每个患者接受放射线治疗后，都会发生垂体功能减退。需要教育指导患者终生定期检测，及早发现垂体功能低下。垂体功能低下会导致过早死亡。其他放射治疗并发症还包括血管损伤、血液动力学改变。此外，放疗也与恶性脑肿瘤(RR=3.3)和脑膜瘤（RR=4.1）的风险增加相关，而30岁以前接受放射治疗，恶性脑肿瘤(RR=14.1)和脑膜瘤（RR=7.6）的风险更高。在之前较小样本的研究中，放疗后15-20年内出现继发颅脑肿瘤的绝对风险比率据测算为1-3%，30年后增加为5%。EBRT治疗对视路损伤的比率相对较低，放疗后10年视路损伤率为1%, 放疗后20年视路损伤率为1.5%。而许多文献报道中，SRS治疗后颅神经功能受损的比例<5%，最常见的是视神经病变。视觉通路受照剂量应在8-12Gy的阈值以下，以避免损伤视觉系统。 R 3.2.2 我们建议在临床相关浸润性肿瘤残留时，病变标志物（Ki- 67指数，有丝分裂计数，p53免疫检测）强烈指示侵袭性行为，应考虑辅助放疗，（+000）。 R 3.2.2 We suggest that adjuvant radiotherapy should be considered in the setting of a clinically relevant invasive tumour remnant with pathological markers (Ki- 67 index, mitotic count, p53 immunodetection) strongly indicating aggressive behaviour (+000). 理由 虽然放射线治疗被广泛认为可以降低垂体瘤复发的风险，但由于缺乏随机性研究，其真正的效果是很难量化的。放射线治疗的结果需要同未完全切除的垂体瘤的自然进展过程相对比。垂体瘤全切除术后，术后5年内复发率估计≤5%，术后10年复发率10 - 25%。一项研究比较来自两个中心的NFA患者术后结果，其中一个中心例行放射治疗（RT），另一项很少采用这种方法。对无进展生存率作对比，接受RT治疗的患者治疗后5年、10年和15年的无进展生存率分别都为93%，而未接受有RT的患者的无进展生存率则分别为68、47和33%。应针对具有肿瘤复发高风险和/或肿瘤进展的患者，讨论放射治疗的适应症，这种高风险的判断可见“潜在的垂体肿瘤侵袭性预测因子”部分。 R 3.2.3 我们建议与专家放射肿瘤学家就不同的放疗方案进行讨论，考虑肿瘤的大小和部位，以及放疗前和放疗前的病理。 R 3.2.3 We suggest discussion with an expert radiation oncologist regarding the different radiotherapeutic options taking into consideration tumour size and location, as well as pathology, prior RT and dose. 需要有经验的放射肿瘤学家，对实施的照射剂量进行最后评估和确认，从而确定存在的潜在的放射副作用发生的风险。放射外科治疗SRS适用于瘤体直径小于3厘米，瘤体边缘离开视交叉至少3-5毫米的垂体瘤。否则，分割外放射治疗EBRT可能是唯一的选择。此外，对于肿瘤形态不规则，局部呈弥漫性浸润，瘤体累及鞍上或侵入脑干的难治性垂体瘤，应该首选外放射治疗EBRT，以避免正常组织受到过高剂量照射而出现放射损伤。 相比疗程需要数周，且每个工作日都要进行的外放射治疗EBRT,放射外科SRS的单次治疗给患者带来更多便利。值得注意的是，对于分割外放射治疗EBRF和放射外科治疗SRS，没有开展过对照研究。放射外科治疗SRS作为针对为既往有分割外放射治疗（EBRT）史的，且生长活跃的复发的垂体瘤患者的挽救性治疗手段，有几个小规模的研究报道，指出具有一定的疗效。 高分辨率成像下立体定向引导的EBRT，可以非常精准地实施对肿瘤的辐照也越来越多地被应用与临床。有不同的模式可供选择来提供放射线治疗，包括直线加速器，（例如LINAC和最近出现的，无框架的、采用机器人摆位、并实时图像追踪的射波刀Cyberknife）、多源钴60治疗设备(如伽玛刀)和粒子束加速器(由于成本高昂而应用受限)。虽然可能会存在使用一种治疗技术模式比使用另一种技术模式具有一些理论上的优势，但另一方面，所作决定往往取决于医院治疗中心所具备的设备条件。
3.3 标准药物治疗（内分泌科重点） 3.3 Standard medical therapies R 3.3.1 按照当前指南，我们推荐标准的最大耐受剂量的药物治疗来控制肿瘤的生长。 R 3.3.1 We recommend standard medical treatment with maximally tolerated doses in order to control tumour growth, as per current guidelines.
理由：Reasoning 泌乳素瘤 Prolactinoma 卡麦角林是治疗泌乳素瘤最有效且最好的耐受药物（补充表5）。 在大多数泌乳素瘤中，正常血泌乳素和肿瘤体积减少可以在≤2mg/周的剂量下实现。 男性中，侵袭性生长和巨大肿瘤（即直径> 4 cm）与较差的（治疗）反应相关。 这些肿瘤通常可以通过增加卡麦角林的每周剂量（每1-3个月增加0.5mg，最多3.5mg）来控制。 但一些大的肿瘤也可能对多巴胺激动剂敏感。 一些泌乳素瘤反应较缓慢，最终可以使用相同剂量的卡麦角林进行治疗。 在一部分患者中，催乳素水平可以正常化但肿瘤大小不减; 这种现象的机制还有待澄清。 肢端肥大症 Acromegaly 生长激素瘤表达生长抑素受体（sst），主要是sst2和sst5，sst1和sst3少量表达。生长抑素类似物的第一代（兰瑞肽，奥曲肽）和第二代（帕瑞肽）可用于治疗肢端肥大症（补充表5）。在最近一项治疗初治患者的研究中[PRIMARYS研究（Lanreotide Autogel）研究]显示，27/63（43.5％）患者IGF-I得以正常化且GH水平<2.5μg/ L。在另一项针对358名未接受治疗的患者的较大样本研究中，将奥曲肽LAR与帕瑞肽LAR（可作用于sst1-3、尤其是sst5的多sst配体）进行比较。在给予奥曲肽LAR的患者中有19％的IGF-I正常化且GH水平<2.5μg/ L，而给予帕瑞肽LAR的患者为31％。生长抑素类似物治疗可以使20％的患者肿瘤体积缩小> 25％。这一比例在大腺瘤中更高，89例大腺瘤患者有63％（95％CI 52.0-72.9）的患者在PRIMARYS研究中肿瘤体积减少≥20％，在治疗头6个月内体积减少最快。已有报道使用奥曲肽的反应类似。然而，在使用生长抑素类似物治疗时，约1-2％的患者肿瘤体积增加，这种情况可能与肿瘤本身更具侵袭性的肿瘤行为有关。 据报道，GH受体拮抗剂培维索孟可以使63-93％的患者IGF-I正常化，效果取决于临床情况，而对肿瘤大小的影响则呈中性。在部分由生长抑素类似物控制的垂体瘤的情况下，与培维索孟联合应用可使大多数患者的IGF-I正常化。尽管多巴胺激动剂单独应用或与生长抑素类似物或培维索孟联合应用可能有潜在的获益，但没有前瞻性研究证明其对未选择或初始治疗患者的肿瘤生长的作用。 库欣病 Cushing’s disease 垂体ACTH瘤表达sst5受体，少数可表达sstr2和多巴胺受体（补充表5）。目前，帕瑞肽是唯一被批准用于治疗库欣病的垂体靶向药物。在一项对162名患者的研究中，26％使用帕瑞肽的患者UFC正常化。关于对肿瘤大小的影响的数据有限。多巴胺激动剂尚未被证实对垂体ACTH瘤的生长有任何作用。 促甲状腺素瘤 Thyrotroph tumours 垂体TSH瘤SSTR2高表达，因此超过90％的垂体TSH瘤对生长抑素类似物治疗有反应，73-100％的病例治疗后可恢复甲状腺功能状态，肿瘤大小缩小20-70％（补充表5）。多巴胺受体激动剂对该肿瘤的TSH分泌和肿瘤缩小的治疗反应各异，效果最好的是TSH/泌乳素混合分泌瘤。
标准药物治疗抵抗 Resistance to standard medical treatment 多巴胺激动剂 Dopamine agonists 多巴胺受体激动剂的完全抵抗，定义为卡麦角林剂量增至3.5mg/周，催乳素仍不能正常化且肿瘤体积减低小于50%，约占泌乳素大腺瘤的10%。多巴胺耐药泌乳素瘤通常是侵袭性大腺瘤，根据一些研究提示这种大腺瘤有更多的血管生成和更显著的增殖。抵抗性肿瘤通常表达较少的多巴胺D2受体和ER受体;其他机制也已提出。 此外，高剂量卡麦角林（高达11 mg /周）有报道可使大多数患者的催乳素正常化（补充表5）。建议侵袭性泌乳素瘤患者多巴胺激动剂可以使用到最高可耐受剂量。 生长抑素类似物 Somatostatin analogues 在肢端肥大症中，治疗抵抗（定义为完全缺乏生化和肿瘤反应）发生在少于10％的患者中。分子基础知之甚少。已经提出了几种机制，例如生长抑素受体（sst）的缺陷表达或遗传改变和信号转导受损。已经阐明了sst2 mRNA，蛋白表达和奥曲肽不能使GH降低之间的相关性。然而，个体差异较大，一些肿瘤高表达sst2，但对SSA治疗反应差.......
Supplementary Table 5 补充表5
按照现行指南的建议，常规垂体靶向治疗功能垂体瘤的剂量。 Doses for conventional pituitary-directed treatment of functioning pituitary tumours, as suggested by current guidelines. 泌乳素瘤 Lactotroph tumours 生长激素瘤 Somatotroph tumours 兰瑞肽 autogel/depot：60-120mg/月 deep sc lanreotide autogel/depot: 60-120mg monthly deep sc. 奥曲肽LAR：10-40mg/月 im octreotide long-acting release (LAR): 10-40mg monthly im. *帕瑞肽LAR：20-60mg/月 im *Pasireotide long-acting release (LAR): 20-60mg monthly im
垂体ACTH瘤 Corticotroph tumours 促甲状腺素瘤 Thyrotroph tumours *在内分泌协会临床实践指南制定时可获得有限的数据，自获准用于肢端肥大症 * with limited data available at time of the development of the Endocrine Society Clinical Practice Guideline, but since being licensed for patients with acromegaly
3.4 侵袭性垂体瘤的药物治疗 3.4 Medical therapies in aggressive pituitary tumours 侵袭性垂体瘤通常对用于非侵袭性肿瘤的标准药物疗法反应不佳。然而，对于转移性疾病的单个患者，据报道非细胞毒性药物至少可以暂时降低肿瘤负荷，如两例泌乳素瘤应用溴隐亭和一例恶性转移瘤中应用高剂量的奥曲肽的报道。标准药物治疗不会阻止侵袭性促性腺激素/ NFPA肿瘤的生长。 侵袭性皮质垂体ACTH瘤患者的发病率和死亡率主要与皮质醇过量有关。减少肾上腺糖皮质激素合成的药物的剂量应旨在实现皮质醇正常分泌。帕瑞肽在侵袭性ACTH瘤的应用中缺乏经验。有一例报道垂体ACTH大腺瘤双侧肾上腺切除术后患者ACTH降低并且鞍上肿瘤持续减小。在另外8例Nelson综合征患者中，尽管帕瑞肽可使大多数患者ACTH水平降低，但帕对肿瘤体积的影响很小（Daniel et al。，Abstract Endo 2016，OR 18-5）。在最近一份关于3例（其中1例癌）侵袭性非典型ACTH大腺瘤患者的报道中帕瑞肽无临床效果；而另一个报道，3例停用TMZ后复发的垂体ACTH瘤患者应用帕瑞肽无效。在双侧肾上腺切除术后，以及类固醇生成抑制剂治疗恢复正常皮质醇水平后，还有一些关于垂体ACTH瘤生长的报道。大腺瘤和侵袭性ACTH瘤患者的这种风险似乎更高。双侧肾上腺切除术在多大程度上可能引发侵略性行为仍然不得而知。垂体ACTH瘤本身的生物学特征可能是继续增长的主要决定因素。没有足够的证据推荐或反对以下情况：药物治疗、手术或放疗不能控制的皮质醇分泌过量的侵袭性垂体ACTH瘤患者进行双侧肾上腺切除术。 化疗 Chemotherapies R 3.4.1 推荐使用替莫唑胺（TMZ）单一疗法作为侵袭性垂体肿瘤和垂体瘤的一线化疗，追踪记录的肿瘤生长（++ 00）。 R 3.4.1 We recommend use of temozolomide monotherapy as first-line chemotherapy for aggressive pituitary tumours and pituitary carcinomas, following documented tumour growth (++00). 2006年第一次报道4例难治性垂体瘤使用替莫唑胺（TMZ）治疗。这些病例报告发表后，随后就出现了许多病例报告，其中大多数患者报告肿瘤缩小。然而，这种显著的效果可能是出版物偏倚（publication bias）。2010-2016年期间出版的，每项研究中至少有3名患者的11项研究中，总共包括106名患者，其中34人患有垂体腺癌，治疗方案每4周一个周期，替莫唑胺150-200毫克/m2/天，连续5天。两项研究的日程方案略有不同。治疗的持续时间通常没有明确说明。尽管各种垂体瘤类型的患者都混杂其中，以及不同的患者治疗日程方案和影像检查步骤各异，反应比率（定义为部分或整个肿瘤缩小的患者百分比）大体相似，有报道有47%(95% CI 36-58)的患者出现瘤体积缩小。关于难治性垂体肿瘤的大型欧洲内分泌协会ESE的调查（未发表的ESE调查)中在156个被评估的患者中37%的患者观察到同样的疗效。临床上替莫唑胺治疗功能型垂体瘤比无功能垂体瘤效果要好。已发表的的资料表明,，原发的难治性促肾上腺皮质激素腺瘤和Nelson’s综合征患者使用替莫唑胺治疗的效果与此相符。总而言之，13例，5个垂体腺癌和8例难治性垂体瘤患者，出现瘤体整体缩小，占治疗的全部患者的5%（未发表的ESE调查，私下个人沟通)。 应该注意的是没有头-对-头（head-to-head）的将替莫唑胺与其他治疗进行比较的研究。然而，考虑到这种情况，（自然缩小不太可能发生），有理由值得推荐使用替莫唑胺治疗理由是文献显示相当一部分病人治疗后又积极的效果。使用其他治疗未能获得类似的效果。 替莫唑胺与其他药物联合治疗 Combination of TMZ with other drugs 在一项有关使用替莫唑胺前先使用卡培他滨(capecitabine)治疗（CAPTEM）的研究中，在4例促肾上腺皮质激素腺瘤患者中，其中1例是垂体腺癌， 4例都出现了长时间的局部效应。在对裸细胞系（NETcell lines）的研究中，作者发现与单独使用替莫唑胺相比，替莫唑胺与之前使用的卡培他滨（capecitabine）会引起协同性的细胞凋亡作用。4名患者中对3名患者的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)水平进行检测，3人的MGMT检测水平值都是低的， 可能由此促成药物的效果。还有一些人在替莫唑胺但要治疗后无效，或在使用替莫唑胺单药治疗后，起初肿瘤有所缩小，但后续肿瘤又继续进展增大，增加卡培他滨capecitabine治疗，但并未观察到增强的效果。 在ESE调查中，有6例报道联合替莫唑胺作为一线化疗治疗：卡培他滨3例，贝伐单抗1例，萨力多胺（thalidomide）1例，和卡氮芥BCNU1例（未发表的ESE调查）。6例中2例（1例贝伐单抗，1例卡培他滨）有部分效应，2例（卡培他滨，萨力多胺）显示瘤体稳定，2例(卡培他滨,卡氮芥BCNU)瘤体进展。在目前这个阶段，替莫唑胺联合其他化疗药物改善疗效的作用尚未得到证实。 帕瑞肽Pasireotide和奥曲肽octreotide已经被用于与替莫唑胺联合治疗少数难治性垂体瘤患者。由于报道的个案数目太小，生长抑制素类似物在治疗效果的作用尚难以确定。 R 3.4.2 我们推荐在3个周期后首先评估治疗反应。如果证明有放射学进展，应停止替莫唑胺治疗（++ 00）。 R 3.4.2 We recommend first evaluation of treatment response after 3 cycles. If radiological progression is demonstrated, temozolomide treatment should be ceased (++00). 理由 一般来说，在3-6个月内观察到替莫唑胺的作用，同时出现检测内分泌指标下降和瘤体积缩小。 R 3.4.3 我们推荐使用标准剂量方案：每28天连续5天使用150-200 mg / m2（+000）。 R 3.4.3 We recommend use of the standard dosing regimen: 150–200 mg/m2 for 5 consecutive days every 28 days (+000). 理由 在大多数关于难治性垂体瘤/垂体腺癌的报道中，替莫唑胺按周期使用，150-200 mg/m2，连续5天，28天为一个周期，被称为“标准治疗方案”。在第一个周期，使用150 mg/m2/天，如果未出现治疗副反应，后续周期剂量增加到200mg/m2/天。在胶质母细胞瘤治疗中，替莫唑胺先按每天75 mg/m2与放射治疗结合连用6周时间，接下来是6-12个月的"标准疗法"，又称作“（同步放化疗）Stupp方案”。连续加药,50 mg/m2或剂量密集（dose-denseregimens）的方案，50 mg/m2 ，7/14天，或21/28天，在难治性垂体瘤和其他恶性垂体瘤治疗中都有尝试，假设长时间的大剂量治疗最终会耗尽MGMT的存储，从而提高替莫唑胺的治疗效果。然而，在单纯的胶质母细胞瘤中，剂量密集方案的时间安排的结果与标准疗法的效果相似，但副作用更大，尤其是严重的中性粒细胞减少。 没有对难治性垂体瘤患者使用不同剂量时间疗程方面的比较研究。在ESE调查中，93%的患者接受了标准治疗剂量，6例使用“Stupp方案”，其中2例使用持续剂量方案和1例使用剂量密集方案（未发表的ESE调查报告）。值得注意的是，目前为止，没有任何关于比较不同剂量日程表的作用的研究。推荐的特定剂量是是实用的，因为关于使用不同剂量日程的经验太少，无法建议在标准剂量中所作变化。 R 3.4.4 我们推荐监测血液学参数，肝功能检查和治疗期间潜在不良反应的仔细临床观察（+++ 0）。 R 3.4.4 We recommend monitoring of haematological parameters, liver function tests and careful clinical observation for potential adverse effects during treatment (+++0). 理由 替莫唑胺是一种以门诊为基础的口服化疗药物。一般耐受良好。报道的不良反应≥10%。相关信息主要是基于替莫唑胺在恶性胶质瘤患者中的使用经验。药量密集（Dose-denseregimes）与骨髓毒性增加有关。 在替莫唑胺所治疗的难治性垂体瘤患者中，疲劳是最常见的副反应，60%的患者会发生。在一组24例患，报告药物不良反应率为54%。大多数都是轻微的，与31例的报道和40例先期报道的结果类似。三分之一左右替莫唑胺治疗的垂体瘤和其他肿瘤患者中出现恶心/呕吐。在标准治疗方案的第1-5天，推荐预防性使用止吐疗法（如：昂丹司琼ondansetron）。重要的是，有报道31%的患者出现骨髓抑制。通常通过减少剂量或延缓治疗周期以便允许病人继续治疗。 在标准的28天的替莫唑胺的治疗周期的第22天应获得完整的血液学资料，进行全血象检测， 在新的治疗周期开始之前，并每周重复一次,直到中性白细胞计数超过1.5 x109/L, 血小板计数超过了100 x109/L。附表7列出由药厂商家推荐的出现副反应后减少剂量和停药的界限阈值。 在3个已发表的大的垂体队列研究和ESE调查报告中，总共有190例患者，29例（15%）由于药物副作用而停止替莫唑胺治疗。（15例全身乏力，6例恶心，3例血象异常，患者停止了TMZ的报道。因头痛/浮肿/高血压、肾上腺危象、真菌性败血症，肝功能检查（LFTs）异常和听力下降各1例。非垂体瘤的肿瘤患者的报道中，另有1例患者听力丧失已经被报道。在其他发表的垂体瘤病例报道中，脑转移灶内出血是严重血小板减少症的并发。1例患者在开始联合替莫唑胺治疗时，酮康唑对肝脏毒性的合并症出现。在更广泛的文献检索中，也有报道罕见的过敏性肺炎病例，史蒂文斯-约翰逊综合征（多形性皮肤红斑）和瘀胆型肝炎。考虑到偶尔出现的肝功能异常、肝炎和肝细胞疾病的报道，特别是在合并使用对肝脏有毒性的药物的情况下，建议进行定期检测肝功能。替莫唑胺药厂说明中建议在第一个周期的中间，在每个后续周期开始之前和治疗中止后2-4周，检测肝功能基线值，。 在接受替莫唑胺治疗多年后，有报道出现血液恶性肿瘤；然而，在药品上市后的监视中，绝对风险非常低（每10 000例接受治疗患者中<1人）。患者替莫唑胺化疗期间同时接受放射治疗、促肾上腺皮质激素腺瘤（库欣病）和剂量密集方案是增加感染风险的危险因素，尤其是卡氏肺囊虫病肺炎（Pneumocystis pneumonia）。 在上述情况时，或者有显著的淋巴细胞减少加重，建议预防性使用复方新诺明（trimethoprim-sulfamethoxazole）或戊烷脒（pentamidine）。 R 3.4.5 我们建议，在尚未达到最大剂量放疗的肿瘤生长迅速的患者中，将替莫唑胺与放疗（Stupp方案）联合应用（+000）。 R 3.4.5 We suggest, in patients with rapid tumour growth in whom maximal doses of radiotherapy have not been reached, combining temozolomide with radiotherapy (Stupp protocol) (+000). 理由 在“Stupp模型”（2005）中，胶质母细胞瘤的患者是按替莫唑胺一个月内75毫克/m2/天，同时6周的分割EBRT，再以替莫唑胺单药治疗，使用150-200 mg/m2的5/28天周期方案6个月。这个药物治疗时间表是基于实验数据显示替莫唑胺有放射增敏作用。Stupp模型已经在少数垂体瘤患者中使用。文献中，总共有17例报告，有效率是76%。，高于单药替莫唑胺的报道。然而，有些病人既往未行放射治疗。在一项意大利多中心研究中，27/31例患者（87%）接受了放射治疗。除了3例接受替莫唑胺同步放疗的患者，在放射治疗之后或在放射治疗后一个月的时间里，肿瘤有复发。在最近发表的病例报道中，一例垂体癌患者使用替莫唑胺联合贝伐单抗同步放射治疗。之后使用替莫唑胺单药治疗增加了12个周期，肿瘤达到完全缩小，并持续了5年。 总而言之，替莫唑胺与放射治理同步进行，能从中获益。然而，由于循证依据的低等级，尚无法建议其作为一线治疗常规使用。 R 3.4.6 我们建议应该由神经病理学专家通过免疫组织化学评估MGMT（O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶）状态。高MGMT表达提示缺乏反应（无效）; 但是，仍可能有例外（++ 00）。 R 3.4.6 We suggest that evaluation of MGMT status by immunohistochemistry by an expert neuropathologist should be performed. High MGMT expression is suggestive of a lack of response; however, there may be exceptions (++00). 理由 对替莫唑胺敏感的预测因子 Predictors of response to temozolomide -MGMT 替莫唑胺，将一个甲基插入到DNA碱基，主要是鸟嘌呤。一个内生DNA修复蛋白质，O(6)-methylguanine甲基转移酶(MGMT)可以移除这个甲基，从而有可能抵消替莫唑胺的细胞毒性作用。存在低MGMT表达式之间的关联，通过MGMT启动子甲基化而出现基因沉默，以及在胶质母细胞瘤中对替莫唑胺治疗产生反应。MGMT状态作为替莫唑胺治疗难治性垂体瘤的预测因素的价值尚不太清楚。垂体瘤中基因的甲基化的催化作用较少发生。以基于聚合酶链反应（PCR）的实验方法测得的MGMT与替莫唑胺的效应间没有联系。可能涉及独立于甲基化催化作用的调节MGMT表达式的机制，但实际原因尚不清楚。垂体瘤的大多数的研究使用了MGMT的免疫组化SP法测定（ IHC）。程度染色被任意划分为三类，低（细胞核染色小于10%），中（细胞核染色10%-50%）和高（细胞核染色50%），或者低<10%，中间10%-90%和高>90%以上。 已经有102例个体患者的报道替莫唑胺的效应与MGMT的状态（由IHC决定）的关系，在99例患者中均有相同染色的。总的来说，MGMT的低含量主要与替莫唑胺的积极效应有关，高MGMT会缺乏效应，很明显，没有效应也可能发生在MGMT表达很低。瘤内非均质性，和非标准化的IHC方法，以及表达标准，很可能会影响MGMT表达和替莫唑胺效应之间的关系。 图2 与MGMT染色相关的 99例侵袭性垂体肿瘤中对替莫唑胺的反应 与MGMT染色相关的99例侵袭性垂体肿瘤中对替莫唑胺的反应（低，中，高）; 治疗响应（黑色实心）; 治疗无反应（灰色）。 反应被定义为肿瘤减小消退; 没反应定义为肿瘤无消退（包括肿瘤大小稳定的病例）。 由于缺乏其他有效的难治性垂体瘤治疗方法，和对MGM的经验有限，可能会考虑高MGMT表达的患者进行替莫唑胺治疗的试验。 -DNA失配修复（mismatch repair ，MMR）蛋白 其他MMR失配蛋白（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）的表达可能对替莫唑胺细胞毒性作用很重要。在一项对13例难治性性垂体瘤患者的研究中，完整的MSH6但MGMT水平不低，被发现是对替莫唑胺有良好反应的预测指标。没有研究其他的失配蛋白。据报道1例不典型催乳素瘤MSH6缺失发生在进展成垂体腺癌的过程中，从而导致对替莫唑胺治疗的耐药。这个患者的MGMT始终处于低水平。在其他研究中，MSH6，MLH1，MSH2和PMS2没有能预测出替莫唑胺的作用。 -细胞增殖和p53标记 肿瘤增殖标记（Ki-67，有丝分裂数）和p53表达没有被证明是有用的替莫唑胺治疗有效的预测因子。 R 3.4.7 在一线替莫唑胺治疗的患者中，如在3个周期后评估有反应，我们建议治疗至少持续6个月，如果持续治疗有益，考虑更长的持续时间（+000）。 R 3.4.7 In patients responding to first-line temozolomide, as assessed after 3 cycles, we suggest treatment to be continued for at least 6 months in total, with consideration for longer duration if continued therapeutic benefit is observed (+000). 理由 在胶质母细胞瘤的患者中，基于6个月的治疗方案，标准治疗持续时间为6-12个月。然而，在一些患者中，基于良好的耐受性和效果，治疗能持续好几年。在关于垂体瘤的文献中，替莫唑胺第一疗程的治疗持续时间是各不相同的。而中断治疗的理由通常不被报道。中断治疗后后续随访时间从2个月到33个月不等。在ESE调查中，平均治疗时间为9个月，范围在1-36个月，中断替莫唑胺治疗后平均随访时间为21个月，四分间距范围是11-42个月（未发表的ESE调查）。通常，治疗持续时间是预先确定的，基于起病时当地的治疗方案。就目前所获得的观察资料，尚难以回答是否延长患者的治疗时间就能获得持续的缓解。很明显，随着观察时间的延长，病灶缩小的患者的数量也会越来越少。在北欧多中心研究中，在中断替莫唑胺治疗后的32个月，有效果的患者的比率从48%下降到33%。在法国多中心研究中，持续有效的患者百分比从中断替莫唑胺治疗时的51%下降到16个月（0-72个月）后最后一次随访时的45%（0--72）。替莫唑胺药物停用后，中位无复发时间为30个月（18-51个月）。平均存活时间在治疗有效的患者中为44个月（42-无穷大），治疗无效的患者中为16个月（9-25个月）。在意大利对31名患者进行的多中心研究中，整个队列中2年无进展生存率为48%（95%CI30%-66%）。在ESE调查中，替莫唑胺治疗持续时间有效的患者、病情进展的患者和病情稳定的患者，分别为13.1（95%CI 11.3-14.9），5.7（CI 4.7-6.7）和10.6（CI 8.5-12.3）个月， (未发表ESE调查)。因为很可能治疗有效的患者会持续治疗很长一段时间，而出现药物副反应的患者治疗时间会较短。不能由此得出因果关系的结论。 R 3.4.8 在替莫唑胺治疗中肿瘤进展迅速的患者中，我们建议使用其他系统性细胞毒治疗进行试验。鉴于已报道多种化学治疗药物，我们不能建议特定的治疗方案（+000）。 R 3.4.8 In patients with rapid tumour progression on temozolomide treatment, we suggest a trial with other systemic cytotoxic therapy. Given the variety of chemotherapeutic agents that have been reported, we cannot suggest a particular regimen (+000). 理由 -其他细胞毒性药物作为一线治疗药物 从历史上看，各种细胞毒性药物已经被用于治疗脑垂体瘤/癌，其中洛莫司汀（CCNU）结合5-氟尿嘧啶（5-FU），基于药物穿透血脑屏障的能力，是最为常用的。所有的证据都是基于病例报告。没有关于肿瘤完全缩小的报道，但是在一些肿瘤中，确实有部分肿瘤缩小，通常是一过性的，和/或肿瘤未增大，。在一组7例功能型垂体肿瘤患者（其中4个垂体腺癌），用CCNU/5-FU治疗，1例患者出现一过性的有效作用，是个局部难治性催乳素腺瘤患者。2项有关难治性生长激素腺瘤的病例报道中，1例使用阿霉素（doxorubicin）联合洛莫司汀CCNU治疗，1例使用甲氨蝶呤（methotrexate）联合5-氟尿嘧啶，部分瘤体缩小。1例巨大的催乳素腺瘤，侵袭脑组织，经过4个疗程CCNU，甲基苄肼（procarbazine），以及依托泊甙（etoposide）联合治疗后，患者视力改善，肿瘤生长得到控制。患者状态持续12个月后，发现肿瘤进展，再用上述药物治疗无效。2例报道对促肾上腺皮质激素垂体瘤，顺铂（卡铂）-依托泊甙（cisplatin (carboplatin)–etoposide）联合化疗，发现有部分瘤体缩小，但只持续有限的时间。1例促肾上腺皮质激素垂体腺癌，4个疗程的环磷酰胺（cyclophosphamide） ，阿霉素（adriamycin）和5-氟尿嘧啶(5-FU)联合治疗，保持全身性转移病灶的稳定达3年。1例TSH腺癌患者，联合环磷酰胺，5-FU和阿霉素治疗，缩小50%转移性肺病变，作用持续数月。联合使用顺铂（cisplatin），甲基苄肼（procarbazine），洛莫司汀（lomustine ,CCNU）和长春新碱（vincristine），用于3例转移性催乳素腺瘤患者的治疗无效。 在欧洲内分泌协会ESE的调查中，细胞毒性因子被用作6例难治性垂体瘤患者的一线治疗药物。（2例使用洛莫司汀；2例使用依托泊甙；2例使用卡铂或者顺铂，联合依托泊甙治疗）（ESE未发表的调查）。其中1例使用卡铂联合依托泊甙，瘤体出现部分缩小；另1例，使用洛莫司汀单药治疗；其余4例肿瘤继续进展。在使用依托泊甙治疗的病例中出现明显的副作用，包括血象减少和恶心/呕吐。 R 3.4.9 对于替莫唑胺治疗有反应，后出现复发的患者，我们建议进行3个替莫唑胺周期的第二次尝试（+000）。 R 3.4.9 In patients who develop a recurrence following response to temozolomide treatment, we suggest a second trial of 3 cycles of temozolomide (+000). 理由 第二次尝试使用替莫唑胺（单药或联合其他药物） 对于起先使用替莫唑胺治疗有效，但治疗中止后，肿瘤复发或进展的患者，第二次替莫唑胺治疗的经验很少。 (未发表的欧洲内分泌协会ESE调查报告中)，有6项研究报告，总共16个病人。在15名患者中，替莫唑胺单药治疗，另一例患者再联合其他药物。1例部分缓解，2例病情稳定，13例病情进展。 潜在的靶向药物治疗 Raf/MEK/ERK信号传递通路和PI3K/Akt/mTOR信号传递通路，是垂体瘤的调控通路。临床预试验研究和临床研究表明新的靶向疗法可能有助于控制垂体瘤的生长。然而，5例难治性垂体瘤或垂体癌患尝试者使用依维莫司（everolimus）治疗，未获成功，肿瘤继续进展。 有一些证据支持使用酪氨酸激酶抑制剂靶向针对血管内皮生长因子受体VEGFR通路治疗垂体瘤。拉帕替尼（lapatinib,指南原稿中为Lapatanib）（n=5），舒尼替尼（n=1）和埃罗替尼（n=1），已在一线或二线治疗中进行过尝试。除了一例外，其余都出现肿瘤进展，例外的1例，是催乳素瘤，使用拉帕替尼后表现出些许肿瘤皱缩（未发表的欧洲内分泌协会调查）。 最后，血管内皮生长因子VEGF靶向治疗（贝伐单抗bevacizumab）在一些患者中尝试并获得成功。Ortiz报道，1例44岁男性，患有静默型促肾上腺皮质激素垂体腺癌（silent corticotroph pituitary carcinoma），获得肿瘤长期稳定。2例患者在替莫唑胺治疗后病情进展，贝伐单抗作为单药治疗，作为二线药物使用（未发表的欧洲内分泌协会调查）：1例，3个月后有部分效果，而，另1例，表现稳定。还有1例将贝伐单抗作为三线药物治疗后仍出现肿瘤进展。3例患者，贝伐单抗也被用于联合替莫唑胺二次治疗，其中1例部分有效（未发表的欧洲内分泌协会调查）。 肽受体放射性核素治疗（PPRT） 生长抑素受体（类型SSTR1、SSTR5和SSTR2）在不同的垂体瘤亚型中被广泛表达。此外，垂体吸收68镓-轮环藤宁-乙二胺四乙酸-奥曲肽(68 Ga-DOTATATE)或其他放射性标记的生长抑素类似物，已经在PET/CT上得到证实，由此表明PPRT和治疗神经内分泌肿瘤，如垂体转移瘤类似，可作为垂体瘤的治疗选择。文献中报道了PPRT治疗14例难治性垂体瘤（催乳素瘤（n=5例），促性腺激素腺瘤（n=3例），促肾上腺皮质激素腺瘤（n=2例），生长激素腺瘤（n=3例）和生长激素催乳素混合腺瘤（n=1例））。通过奥曲肽显像（octreoscan）或68镓-DOTATATE-PET/CT评估肿瘤摄取。有4例患者使用111铟（Indium）- DPTA奥曲肽治疗，4例患者使用177镥Lutetium- DOTATATE，3例使用90钇Yttrium-DOTATOC和3例使用177镥（ Lutetium） DOTATOC治疗。患者接受2 – 4个周期的治疗。其中2例表现出肿瘤明显的肿瘤缩小，1例未出现激素变化。3例患者病情稳定，其中2例随访1年和3.5年。9例在治疗时或治疗结束后不久出现肿瘤进展。
证据要点和提示：2006年，有三个研究报道了4例提莫唑胺治疗有效的难治性垂体腺瘤。2010-2016年相继有11个报道至少3例以上的替莫唑胺治疗研究（图1）。总病例数达到106例。其中34例为垂体癌，其他侵袭性垂体瘤。 图1 侵袭性垂体瘤和癌治疗效果的Meta分析 替莫唑胺治疗方法为150-200mg/m2，连用5天，休息23天（共4周）。尽管上述肿瘤类型、治疗和随访时间计划不同，但整体有效（肿瘤体积缩小甚至消失）率47%（95%CI 36-58）。上述病例中，提莫唑胺最常见的并发症是乏力（60%）、恶心呕吐（33%）及骨髓抑制（31%）。一般通过降低剂量或延迟治疗周期，患者可以缓解而继续治疗。最严重的并发症是骨髓抑制和肝功能损害。因此应用经典方案需要在没疗程第22天查血常规，如果中性粒低于1.5x10^9/L或血小板低于100 X 10^9/L需要停药。直到中性粒细胞核血小板恢复到上述标准之上，才能重新开始新的治疗周期。因此建议，药物治疗的患者2周需复查血常规。
3.5 转移性疾病的局部治疗 3.5 Local treatment of metastatic disease R 3.5.1 对于孤立转移患者，我们建议考虑局部区域治疗，不影响（独立于）是否需要全身治疗的决定（+000）。 R 3.5.1 In patients with isolated metastases, we suggest consideration of loco-regional therapies, independent of decisions regarding the need for systemic treatment (+000). 理由 存在异位局部低负荷局部病灶，如骨和/或肝转移，的患者，指南建议考虑局灶治疗（loco-regional treatment approach）。相关措施包括腹腔镜手术切除单发的淋巴结转移，聚焦外放射治疗和/或各种肝脏定向治疗方法，如化疗、或冷冻、或栓塞、或放射治疗、或微波消融术等，治疗肝部肿瘤转移灶。
4.侵袭性垂体瘤随访 4. Follow-up of an aggressive pituitary tumour
R 4.1 我们推荐根据之前的肿瘤生长速度和/或肿瘤位置（接近重要结构），每3-12个月进行一次影像检查（在大多数情况下用MRI）（+000）。 R 4.1 We recommend that imaging (MRI in most instances) is performed every 3–12 months as guided by prior tumour growth rate and/or location of tumour (proximity to vital structures) (+000). 理由 推荐使用MRI进行随访观察，但CT平扫可以评估颅底病变或发现瘤内钙化，有助于鉴别。影像检查的频度因人而异，一般每6-12个月一次，但需要考虑下列因素：（i）肿瘤以往生长的速度快慢；（ii）增殖的标记物；（iii）使用如替莫唑胺等积极的治疗方案。总之，在3个周期替莫唑胺治疗后（3个月），应进行影像随访。除了传统的MRI，CT作为随访影像的手段外，功能影像，包括脱氧葡萄糖(FDG)-PET和生长抑素受体(STTR)-PET有助于更好地疾病分期，和评估肽受体放射性核素治疗（Peptidereceptor radionuclide therapy，PRRT）的稳定性。 R 4.2 推荐根据临床情况每3-12个月进行一次全内分泌评估（+000）。 R 4.2 We recommend that full endocrine evaluation should be performed every 3–12 months as guided by the clinical context (+000). 理由 通过如催乳素瘤、ACTH瘤等分泌型垂体瘤的生物标记可了解治疗效果，也有助于评估治疗效果。建议每3-4个月为基础测量生物标记。此外，治疗后出现垂体功能减退，尤其是放射线作用于垂体分泌功能，导致治疗多年以后出现垂体功能低下。建议对肾上腺、甲状腺、和性腺激素功能每年检测，如果出现激素水平减退的症状，检测周期还要相应缩短。 R 4.3 我们建议对侵袭性垂体瘤患者进行终生随访（++ 00）。 R 4.3 We recommend lifelong follow-up of patients with aggressive pituitary tumours (++00). 理由 从最初发现难治性垂体瘤后多年，快速 生长的肿瘤会发生演变和/或转化为垂体腺癌。治疗后并发症的进展也是经年累月的，如放射导致的垂体功能低下或放射后继发恶性肿瘤，都是需要经过许多年才会显现出来。所以需要对难治性垂体瘤患者终生随访。
特殊情况 Special circumstances
a.儿童垂体瘤 垂体瘤在少儿和青春期发病比较少见。在儿童中，90%的垂体瘤属功能型垂体瘤，10%属无功能垂体瘤。垂体巨腺瘤在小儿人群中非常罕见，大多数为催乳素瘤和/或肢端肥大症。肿瘤属侵袭性，具有难治性的性质，也就是说，对多巴胺受体激动剂治疗和其他药物治疗有耐药性。儿童垂体瘤虽然极为罕见，已有报道，两名9岁的女孩被诊断垂体腺癌，患者肿瘤分别属裸细胞null cell(n = 1)垂体瘤和Crook细胞垂体癌(n =1)，且患者伴有肝脏、颅内及椎管内多发转移，从而导致患者虽经多方面治疗但仍然死亡。3例难治性催乳素瘤，诊断时患者年龄分别为13岁、14岁和16岁，(2例女孩和1例男孩)，其中一例13岁的女孩属难治性的库欣病。三个患者均分别经6个、12个和2个疗程替莫唑胺成功治疗。但上述病例缺乏后续随访的报道。尽管文献报道罕见和稀少，但相关建议可以有助于指导制定临床儿科患者的治疗决策。
b.老年垂体瘤 超过65岁的老年垂体瘤患者，临床上大多属无功能垂体瘤(NFPA)，虽然一般来说，老年垂体瘤的病理染色促性腺激素呈阳性。这个年龄段的垂体瘤多数属垂体大腺瘤，且生长缓慢，具有侵袭性的肿瘤。有报道，次全切除或部分肿瘤切除术后21%患者存在垂体瘤残留，但垂体瘤生长速度缓慢，另有报道比较老年和年轻患者的垂体瘤进展速度，结论也与此类似。老年垂体瘤患者行放射治疗或肿瘤药物治疗无绝对禁忌症。重要的是，对老年难治性垂体瘤和垂体腺癌的治疗决策时，需要兼顾考虑预期寿命和合并症。 老年垂体腺癌很少见，有关恶性的催乳素、促肾上腺皮质激素腺瘤或促性腺激素FSH腺瘤报道，或为单个病例报告，或为小组垂体腺癌报道。缺乏对老年侵袭性垂体瘤患者使用替莫唑胺治疗的经验。但有病例报告显示，老年垂体瘤对替莫唑胺治疗可能也会有同样的反应。(在未发表的欧洲内分泌协会的调查报告中)， 近期大组的研究中发现年龄因素并不能预测肿瘤对药物治疗反应的影响，与年轻患者对比，65岁以上的患者药物治疗的效果相同。
c.生育 没有特别针对关于使用替莫唑胺时指导生育的讨论，但总的来说，应和其他可以使用的化疗药物的相关建议一样。大多数难治性垂体瘤患者被多种手段广泛治疗，从而会影响到患者的生育能力。然而，生育疗法的改进(体外受精。IVF facilitation)让越来越多患有垂体瘤的患者得以怀孕，但其中没有一个是难治性垂体瘤患者。 在化疗期间和化疗之后都需要采取避孕措施。化疗后采取避孕措施的持续时间，女性是6个月，男性要1-2年。任何化疗都可能对性腺有毒性，从而产生某些相关风险。在生育年龄患者接受任何化疗以前，应告知其相关风险。使用替莫唑胺，男性会出现少精症，有时在替莫唑胺第一个周期后就会出现永久性的少精症，在开始使用替莫唑胺前就应建议实施精子冷冻保存。女性患者化疗引起的卵巢早衰的风险，显著地受患者自身年龄影响。建议患者咨询生育专家，讨论能否保存卵子、卵巢或胚胎。
d.妊娠 由于垂体瘤治疗技术(药物和外科治疗)的提高，以及随着生育治疗方法的改进，垂体瘤患者怀孕的越来越多。没有针对垂体瘤患者怀孕的具体研究。但最近有关妊娠期间垂体瘤治疗的综述，总的来说，对妊娠期间的治疗提供了有价值的建议。建议妊娠期间对患者密切追踪，大多数情况下，这么做是有利的。与怀孕前的自然病程相比，多数患者的妊娠不会加速肿瘤生长，尤其是治疗后的大腺瘤(催乳素瘤或生长激素瘤)和患有Nelson’s综合征的促肾上腺皮质激素腺瘤。
展望 Perspectives
关于侵袭性垂体肿瘤和癌的ESE临床实践指南将有望改善这些罕见肿瘤的鉴别和治疗。与其他致力于罕见内分泌肿瘤的欧洲网络类似，未来的努力方向应该结合研究人员和临床医生的努力，为这种罕见疾病建立国际注册（数据库）。我们最近编写欧洲侵袭性垂体肿瘤调查的经验，发现许多临床医生有兴趣研发此类国际临床登记（体系）。这种登记的总体目标是努力达成诊断共识，并促进改善这些患者的治疗和后续策略。这些数据可以促进临床试验的建立，并且肿瘤标本生物银行可以提高对这些肿瘤的发病机制的理解，并且发现表征改善预后和治疗标志物。对这些罕见的侵袭性垂体肿瘤的研究可能揭示肿瘤生长的新分子机制，这可能促进鉴定新的治疗靶点。 这些肿瘤的多学科方法是患者临床管理和研究的关键。需要一个由科学社团支持的资金来源。 (全文完) | 
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发表于 2021-4-2 16:54:44
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