2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类概述最新指南解读

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最新指南解读 | 2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类概述 -北京神外所

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译者的话在2016版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类发布至今的5年里，靶向测序和组学技术的发展帮助神经肿瘤研究者在临床实践中逐步确立了一些新的肿瘤类型，以及一系列与肿瘤发生发展、恶性转归、治疗预后等相关的分子标志物。
经过cIMPACT-NOW的7次更新后，国际癌症研究机构（IARC）终于发布了第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类。
本文将和大家一起学习2021年6月29日上线于《Neuro-Oncology》上的第5版中枢神经系统肿瘤分类概述中的总体变更。随后，我们也将结合自己的临床经验，与大家一起解读每个肿瘤类型的特殊改变。
北京市神经外科研究所神经病理中心2021年6月30日
【摘要】2021年出版的第5版《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》（以下简称“WHO CNS5”），是最新版的脑和脊髓肿瘤分类国际标准。在2016年第4版修订版分类和近些年中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟（cIMPACT-NOW）系列更新的基础上，WHO CNS5重点推进了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的作用，但分子检测仍然需要与组织形态和免疫组织化学等已建立的肿瘤诊断方法相结合。
在此过程中，WHO CNS5确立了中枢神经系统肿瘤命名和分级的不同方法；新定义了多种肿瘤类型和相关亚型，包括一些基于DNA甲基化分析等新技术的肿瘤类型；并强调了整合诊断和分层报告的重要性。本综述整理了WHO CNS5中枢神经系统肿瘤分类（表1），总结了第5版分类中的总体变更和各分类的特定变更，旨在提高对WHO CNS5整体认识和更深入的探索。









总体变更一：中枢神经系统肿瘤分类学

中枢神经系统（CNS）肿瘤分类长期以来一直以组织病理和组织学相关辅助检测（如免疫组织化学、超微结构）结果为基础。而最近，分子生物标志物在明确诊断及辅助诊断等方面变得越来越重要。WHO CNS5将分子改变与临床病理学应用结合起来，这对于明确CNS肿瘤分类非常重要。表2列出了对CNS肿瘤整合分类诊断具有重要意义的关键基因和蛋白。值得注意的是，除非明确需要特定分子检测方法来诊断不同的肿瘤类型或亚型，WHO CNS5并不推荐进行分子评估的具体方法。

为了将WHO CNS5与其他第5版蓝皮书对标，使用“类型（type）”一词代替“实体（entity）”，而使用“亚型（subtype）”代替“变异型（variant）”。表1的分类中只列出类型，亚型在各章节的组织病理学和/或诊断性分子病理学下进行描述。例如，表1中只列举了脑膜瘤这一类型，其他脑膜瘤组织学亚型及组织学分级在正文中描述。

随着分子生物标志物在脑和脊髓肿瘤诊断中的应用，如何进行肿瘤类型的划分也面临着重大挑战。有些肿瘤可以通过分子特征来定义，有些肿瘤利用分子特征辅助诊断，而其他一些肿瘤则很少或从未应用分子方法诊断。正因如此，针对脑和脊髓肿瘤的病理类型的划分和归类是混杂的。对于肿瘤家族，WHO CNS5或根据其基因改变对肿瘤进行划分，如IDH和H3状态；或根据其松散的致癌关联进行划分，如MAPK信号通路的改变；或根据其组织学和组织遗传学的相似性进行划分（即使分子特征不同），如其他胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤；或根据分子特征来划分许多肿瘤新的类型和亚型，如髓母细胞瘤。这种混合分类法代表了该领域的现状，但可能只是未来更精确归类的过渡阶段。比如，在儿童型弥漫性低级别胶质瘤中，一些肿瘤类型（types）中的某些亚型（subtypes）与其他根据特定分子特征定义的肿瘤类型（types）仍然具有共同分子特征。





总体变更二：中枢神经系统肿瘤命名法

对于中枢神经系统肿瘤命名，WHO CNS5遵循2019年cIMPACT-NOW乌得勒支会议的建议，使命名更加一致和简单。过去，一些肿瘤名称有解剖位置修饰（如第三脑室脊索样胶质瘤），而一些发生在特定位置的肿瘤名称里没有（如髓母细胞瘤）；一些肿瘤名称包括遗传改变（如胶质母细胞瘤，IDH野生型），而另一些有特定基因型的肿瘤名称里没有（如非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤[AT/RT]）。因此WHO CNS5肿瘤名称尽可能简化，仅使用具有临床实用价值的位置、年龄或遗传特征（例如，脑室外神经细胞瘤与中枢神经细胞瘤）。重要的是，对于具有典型特征的肿瘤（例如，脊索样胶质瘤发生在第三脑室），尽管这些特征不是肿瘤名称的一部分，也会在肿瘤定义中进行描述。

此外，肿瘤名称反映的形态学特征并不是在所有该类型肿瘤中都会出现，例如粘液乳头型室管膜瘤，一些粘液样改变不明显，另外一些可能乳头状结构不明显。同样，在多形性黄色星形细胞瘤中，黄色瘤样改变可能仅限于一小部分细胞。这样的名称即使不是普遍的，也代表着其特征。一些名称也可能反映出一定的历史关联。例如，虽然在发育研究中还没有发现髓母细胞，但髓母细胞瘤这个词在肿瘤术语中根深蒂固，改变名称可能会对依赖先前数据的临床诊疗和科学实验以及流行病学研究造成影响。最后，随着肿瘤类型分级的改变，诸如“间变性”之类的修饰词不再常规使用，因此，类似“间变性星形细胞瘤”和“间变性少突胶质细胞瘤”这样的熟悉名称并不出现在这一分类中。

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总体变更三：中枢神经系统肿瘤分类的基因和蛋白命名法

WHO CN5使用HUGO基因命名委员会（HGNC）的基因符号和基因名称系统(https://www. genenames.org/)、人类基因组变异学会（HGVS）对序列变异的建议(http://varnomen.hgvs.org/)及《国际人类细胞遗传学命名体系2020染色体改变报告指南》。基因符号以斜体显示，但蛋白质和基因家族（如IDH基因家族）不以斜体显示。

针对转录本参考序列的序列改变报告使用编码DNA序列的“c.”前缀，随后是核苷酸数目和核苷酸改变。预测的蛋白质序列变化以“p.”为前缀，后面带有参考氨基酸、氨基酸编号和突变产生的变异氨基酸。例如，最常见的BRAF变体是BRAF:c.1799T>A p.Val600Glu（或者BRAF:c.1799T>A p.V600E，氨基酸单字母代码）。值得注意的是，这个例子已预先定义了BRAF转录本参考序列的版本，如NM_004333.5。

某些基因，如H3组蛋白中的基因，可能产生潜在的氨基酸编号混淆。由于通常在缺乏起始蛋氨酸的蛋白质序列中描述组蛋白氨基酸的位置，会导致与来自相应基因转录本的预测序列相比时，编号上存在单个氨基酸差异。因此，许多癌症组蛋白序列改变的描述与二代测序报告遵循的HGVS编号不同。这两个术语的共存可能会使病理学家、肿瘤学家和研究人员对此产生混淆。为了解决这个问题，WHO CNS5在蛋白质水平变异描述后面的括号中使用了传统的蛋白质编号系统，例如，H3-3A:c.103G>A p.Gly35Arg（G34R），或H3-3A:c.83A>T p.Lys28Met（K27M）。如上文所述，在这些例子中也需要事先定义参考转录本的版本。

总体变更四：中枢神经系统肿瘤分级

几十年来，中枢神经系统肿瘤分级与其他非中枢神经系统肿瘤分级不同。WHO CNS5已将CNS肿瘤的分级向非CNS肿瘤分级靠拢，但仍保留了过去CNS肿瘤分级的一些要素。WHO CNS5针对CNS肿瘤分级有两个具体方面的变化：使用阿拉伯数字（而不是罗马数字）和肿瘤按类型分级（而不是跨不同肿瘤类型）。尽管如此，由于CNS肿瘤分级仍然不同于其他肿瘤分级系统，WHO CNS5赞同在指定肿瘤级别时使用“CNS WHO别级”一词（例如，见表3-6）。

阿拉伯数字和罗马数字。传统上，CNS WHO肿瘤分级用罗马数字表示。然而，WHO CNS5强调了肿瘤分类和分级更统一方法，并支持使用阿拉伯数字进行分级。此外，在肿瘤分级系统内使用罗马数字的危险在于，“II”和“III”或“III”和“IV”可能会相互误认，而未发现的排版错误可能会影响临床诊疗。

肿瘤类型内分级。如上所述，过去的CNS肿瘤每个实体都有对应的分级，而分级体系适用于不同的肿瘤实体。例如，在WHO之前的分类中，如果肿瘤被分类为间变性星形细胞瘤，它被自动匹配到WHO III级。而间变性（恶性）脑膜瘤也被定为WHO III级。这些WHO III级的不同类别的肿瘤被认为具有大致相似的生存时间。但这些只是大致相似，间变性星形细胞瘤的临床过程和生物学行为往往与间变性（恶性）脑膜瘤有很大不同。因此，这种方法将级别与理想化的临床生物学行为相关联；例如，WHO I级肿瘤如果可以通过手术切除是可以治愈的；另一方面，WHO Ⅳ级肿瘤恶性程度很高，在缺乏有效治疗的情况下，会在相对较短时间内死亡。

这种实体特异性和临床肿瘤分级方法不同于其他非CNS肿瘤的分级方法。其他器官系统的大多数肿瘤在肿瘤类型内分级，例如乳腺癌或前列腺癌根据其特定的分级系统进行分级。在2016年CNS WHO分类中，孤立性纤维性肿瘤/血管外皮细胞瘤以这种方式分级，使用单一名称但可选择3种级别。在WHO CNS5中，肿瘤内类型分级已扩展到许多类别（表3）。这种改变有几个原因：（1）在使用相对于肿瘤类型的分级时提供更大的灵活性，（2）强调肿瘤类型内的生物学相似性而不是近似的临床行为，以及（3）符合非CNS肿瘤类型中的WHO分级方式。

“临床病理学”分级。由于CNS肿瘤分级几十年来一直与临床生物学行为相关，WHO CNS5总体保留了先前版本肿瘤的分级标准。鉴于此，IDH突变型星形细胞瘤分为CNS WHO 2-4级，而脑膜瘤分为CNS WHO 1-3级。目前，既没有CNS WHO 1级IDH突变型星形细胞瘤，也没有CNS WHO 4级脑膜瘤。此外，因为肿瘤是根据其自然病程进行分级，即使某些恶性肿瘤（如髓母细胞瘤、生殖细胞瘤）经过有效治疗具有良好预后，它们在WHO CNS5中也被定为CNS WHO 4级，尤其是某些预后良好的分子类型，如WNT激活型的髓母细胞瘤。

上述分级方法是一种折衷，因为最初的肿瘤预后相关性研究是基于自然病程，当时有效的治疗方法很少。而目前评估肿瘤患者自然病程几乎是不可能的，因为绝大多数患者都会接受治疗，从而影响总体生存率。在现代治疗方法可以显著影响患者生存周期的背景下，对每种类型肿瘤进行分级的必要性是值得商榷的。事实上，在进行WHO CNS5编辑讨论中，有专家认为若肿瘤级别的划分可能会影响临床干预，则不应进行定级（见表6）。例如，WNT激活型髓母细胞瘤是一种胚胎性肿瘤，如果不治疗是具有侵袭性的，但基于目前有效的治疗方案，几乎所有该类型的患者都有较长生存期。如果将该肿瘤定为CNS WHO 4级，则许多无法治疗、预后不佳的儿童脑肿瘤，在临床讨论治疗方案时，可能存在预后风险。相反，根据其良好预后将该肿瘤定为CNS WHO 1级，相当于单纯手术就可以达到良好预后，这无疑会造成该肿瘤在生物学上是良性的误判。

组织学和分子分级相结合。传统上，CNS肿瘤分级仅基于组织学特征，但现在某些分子标记物可以提供可靠的预后信息。因此，分子参数现在已被用作进行肿瘤分级和评估预后的有效的生物标志物。比如，WHO CNS5中IDH突变型星形细胞瘤中的CDKN2A/B纯合性缺失，以及IDH野生型的弥漫性星形细胞瘤中的TERT启动子突变、EGFR扩增和+7/−10拷贝数变异（即使在组织学上表现为低级别的肿瘤，生物学行为也相当于胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO 4级）。值得注意的是，分子参数可以提高组织学分级，CNS WHO分级不再像以往仅局限于组织学分级。



总体变更五：NOS（非特指）和NEC（未分类）诊断

如cIMPACT所述，使用NOS和NEC可以有效地标识（1）缺乏必要的分子信息或（2）分子检测无法进行有效分类或结果为阴性的不明确的肿瘤诊断。NOS表示无法建立组织形态学联合分子水平的整合诊断，进而提醒肿瘤学家分子检测尚未进行或技术原因导致的分子检测的失败。另一方面，NEC表示已成功进行了必要的诊断性检查，但鉴于临床、组织学、免疫组织化学和/或遗传特征不相匹配，无法做出WHO整合诊断。NEC诊断被病理学家称为“描述性诊断”，病理学家使用非WHO诊断标准对肿瘤进行分类。在这方面，NEC的名称提醒肿瘤学家，尽管进行了充分的病理检查，但检测结果不符合WHO的标准诊断。与WHO诊断一样，NEC和NOS诊断也应当通过分层整合报告。

总体变更六：新型诊断技术

新技术的发展影响了肿瘤的分类。包括光学显微镜、组织化学染色、电子显微镜、免疫组织化学、分子遗传学，以及各种组学分析方法在内的各种方法和技术，相辅相成，彻底改变了肿瘤分类的方式。基于核酸的方法（如DNA和RNA测序、DNA荧光原位杂交、RNA表达谱）已经展示出在肿瘤诊断和分类的重要作用。随着WHO 第4版修订版分类的出现，全球范围内此类技术的应用进一步扩大。WHO CNS5加入了更多的分子方法对CNS肿瘤进行分类。

在过去的十年中，甲基化分析已经成为CNS肿瘤分类的有力方法，在过去几年的各种出版物中都有详细介绍。尽管甲基化分析的最佳方法和监管问题尚未得到解决，该技术目前也尚未广泛应用，但大多数CNS肿瘤类型都可以通过甲基化分析可靠地诊断。拷贝数改变等信息也可以从甲基化数据中获得，例如染色体1p/19q共缺失、+7/−10特征谱，基因扩增、纯合缺失以及基因融合等事件。目前，当与其他标准技术（包括组织学）一起使用时，甲基化分析是脑和脊髓肿瘤分类的有效辅助方法，尤其是对于那些特征并不显著的、罕见的肿瘤类型和亚型。当小活检样本限制其他技术的使用时，该方法也有实用价值。需要注意的是，当靶向治疗和临床试验需要检测患者是否具有特定基因变异时，甲基组谱不能作为替代方案。对于甲基化分析结果，必须注意校准阈值。阈值可被设置为0.84或0.90，对于分数小于0.84的样本，基于甲基化的诊断应当谨慎；如果分数低于0.50，则应该放弃。与其他诊断检查一样，在解释结果时必须考虑组织学特征（如肿瘤细胞数量和纯度）。WHO CNS5假定几乎所有（但不是所有）的肿瘤类型都具有特征性的甲基化谱。当需要依靠甲基化进行分类时，这些甲基化的特征将被包含在此类肿瘤的定义中。

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总体变更七：整合和分层诊断

由于分子信息在CNS肿瘤分类中的重要性日益增加，诊断和诊断报告需要将不同的数据类型组合成一个单一的“整合”诊断。WHO CNS5中显示了这样的整合性诊断。即使诊断术语不包含分子术语，也可能需要分子特征来进行诊断（如AT/RT）。因此，为了显示所有可用的诊断信息，强烈鼓励使用分层诊断报告，这得到了国际神经病理学学会—哈勒姆共识指南和癌症报告国际合作组织的认可。这些报告的特点是在顶部有一个整合诊断，然后分层显示组织学、分子和其他关键类型信息（表4）。



对于WHO CNS5中的某些肿瘤类型，所列诊断术语为一般术语（如弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；弥漫性低级别胶质瘤，伴MAPK通路改变）。对于这些类型，从相关组织学和分子生物学指标中提取相关诊断信息并进行分层描述，是达到特定整合诊断的必要条件。类似于2016 CNS WHO对髓母细胞瘤的分类和cIMPACT-NOW Update 4对儿童低级别弥漫性胶质瘤的建议：整合诊断应将组织学定义和基因学定义进行最优的结合（表4-6）。尽管每个列表可能包含许多项，但某些组合比其他组合更常见。以弥漫性低级别胶质瘤，伴MAPK信号通路改变为例，由分层描述形成的整合诊断的数量是可控的，而其中常见的整合诊断作为该类肿瘤的一种亚型。



在WHO CNS5中，我们以表格的形式为大多数肿瘤类型给出了基本和可用的诊断标准，希望这样的格式能让使用者更容易地评估是否存在关键诊断标准以及这些标准的组合是否足以进行诊断。基本诊断标准被认为是“必须具备”的特征，但可能存在允许诊断的不同组合，即诊断不需要符合所有标准。对于这些类型肿瘤的诊断，使用者应密切注意在诊断标准表格中对于“和”和“或”的使用。另一方面，诊断标准中还有“充分非必要”的特征，即它们的存在明确支持诊断，但并不是诊断的必要条件。



总体变更八：新确认的类型和修订的命名法

我们在下面有关肿瘤家族的部分中讨论了该分类的主要具体变化，多种新识别的类型已被纳入WHO CNS5（见表7）。此外，本版还改变了一些肿瘤的命名，这样既阐明了其分子变化，又遵循了cIMPACT-NOW Update 6的命名指南（见表8）。其他命名法的改变是为了与其他蓝皮书中的类型名称对标，例如周围神经和其他软组织肿瘤。

由于一些新提出的肿瘤具有独特的的临床病理学特征，我们在讨论后将其归为了暂定类型，但要完全接受这些命名还需要有更多的研究结果支持。表中有3个暂定的命名用斜体字表示，包括：具有少突胶质细胞瘤样特征及簇状核的弥漫性胶质神经元肿瘤（DGONC）；筛状神经上皮肿瘤（CRINET）；及颅内间叶性肿瘤，FET-CREB融合阳性。对于另外一些肿瘤，虽然有研究支持，但仍有些问题没有得到解决。例如神经上皮肿瘤，PATZ1融合阳性，文献中仅报道了极其有限的病例数。虽然未发表的数据表明该肿瘤有着独特的分子学改变，但其组织病理学表现和临床进程存在明显的异质性，因此需要更多研究数据来评估这些病例是否能成为一种独特的肿瘤类型。





结 论

需要注意的是，目前所有分类并不是完美的，它们反映的只是在目前知识背景下部分专家对于这一领域的理解。因此，和之前的版本一样，WHO中枢神经系统第五版指南应被视为一项仍在进行的工作，是中枢神经系统肿瘤分类的一个阶段。WHO中枢神经系统第五版指南试图以尽可能谨慎但渐进的方式在分类中引入新的知识，包括新确认的肿瘤实体、逐步淘汰表面上过时的肿瘤类型以及调整肿瘤分类学结构。希望这些变化及其解释能为世界各地的病理学家和神经肿瘤学家临床实践提供指导，并使中枢神经系统肿瘤患者获益。