Nature综述:20年磨剑，非小细胞肺癌的里程碑

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肺癌是癌症之中让人最为恐惧的癌症之一，每年世界估计有160万人因此而死亡，而且它在早期，很难检测到，治疗上也存在很大的困难。肺癌中大约85％的病例是非小细胞肺癌NSCLC，这20年中，在NSCLC的治疗上，我们到底取得了什么样的成就。美国耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心医学肿瘤学主任、医学与药理学教授Roy Herbst博士对此表达了自己的观点，他认为，进步是巨大的。


▲这篇发表在《Nature》上面的综述文章进行外科手术治疗+化疗或者放疗、或者化疗加上放疗，是在传统上治疗NSCLC的方法，并且在现在的临床治疗中，依然是占据着主要的地位和作用。但是这20年来，我们在其他治疗手段上的突破，让现在NSCLC的治疗取得了很大的改善。前不久，Nature期刊上发表了一片评述NSCLC治疗进展的论文，文中肯定了分子靶向药物和免疫治疗药物对NSCLC的治疗取得的价值。


该篇论文中有不少的该领域的精英，包括前文所提的Herbst、美国华盛顿大学医学肿瘤学副教授Daniel Morgensztern博士；辉瑞公司全球肿瘤产品开发高级副总裁、耶鲁大学医学院兼职教授ChrisBoshoff。让我们随着这篇文章，来详细介绍介绍这20年来关于NSCLC治疗的发展历程。


▲杀伤性T细胞包围着一个癌细胞（图片来自NIH）
▼Part 1分子靶向药物旨在攻击具有发生突变的基因（如能够促进癌症产生的EGFR基因）的肿瘤细胞。一种用于治疗NSCLC的EGFR抑制剂于2004年被美国食品药物管理局（FDA）首次批准，而且如今大约有四分之一的NSCLC患者能够接受各种靶向药物的治疗。靶向治疗成为了NSCLC的治疗当中的一个主力，发挥的价值十分巨大，一直到今天，世界上依然有很多研究机构和学者在针对这种治疗手段开展自己的研究，他们力图发现更多的分子靶标，来成为新的治疗靶点，让更多的患者受益。


“不过，患者最终会对这些药物产生耐药性。”Herbst说道，这也是该项治疗所面临的最大困境。
▼Part 2在2015年，当FDA批准首个“免疫检查点阻断剂”用于治疗晚期NSCLC患者时，免疫治疗等上了属于自己的舞台，新的治疗方案开始正式上市。这些免疫治疗药物抑制T细胞表面上的PD-1蛋白或肿瘤细胞表面上的能够与PD-1结合的PD-L1蛋白，从而破坏阻止身体中的T细胞攻击肿瘤的机制。肿瘤表达出高水平PD-L1的患者通常是受益于这些免疫治疗药物的最佳候选者。


迄今为止，免疫检查点阻断剂在大约五分之一的NSCLC患者中表现良好。这五分之一，是珍贵的，然而也让我们面对着剩下的“五分之四”的困难。正如Herbst所说：“我们已观察到尽管许多肿瘤表达PD-L1，也有许多肿瘤不表达PD-L1， PD-L1抑制对这些肿瘤不起作用。即便在PD-L1高表达的肿瘤中，许多肿瘤在它们的肿瘤微环境中也没有任何T细胞，PD-L1抑制也不会起作用。”


▲非小细胞肺癌中可以实施干预的靶基因及相互作用概述他也提出了未来免疫治疗需要努力的点“我们需要弄清楚我们如何‘事先处理’肿瘤，使它们对这些不同的药物更加敏感。”此外，与靶向药物一样，大多数肿瘤随着时间的推移会对免疫治疗药物产生耐药性。这让免疫治疗面临的问题，比靶向治疗更为严峻。


▲进展期及转移性NSCLC中目前应用及正在研究中的个体化治疗方案靶向免疫系统中的其他组成部分的新型免疫治疗药物将是克服这些挑战的关键。另一个关键是将免疫治疗药物联合使用，或者将它们与化疗、靶向药物、抑制血管生长的药物或其他形式的癌症治疗方法联合使用。其实在现在部分临床上，联合使用对许多临床医生来说已经并不陌生。

▼Part 3然而Herbst提出了未来临床治疗上，更需要注重的细节方向。我们需要将我们用于靶向治疗的个人化疗法转移到免疫治疗，以便使得正确的患者在正确的时间与正确的药物相匹配。然而这种对于疾病的 “实时监控”仿佛听起来是特别的困难甚至让人觉得难以做到，然而事实却并不像常识认识那样难，一切的研究让我们感到欣喜。


去年，FDA批准了一种检测NSCLC的“液体活检（liquid biopsy）”测试方法：通过对血液中的循环肿瘤DNA片段进行测序，就能够发现某些类型的EGFR突变。人们正在开发更加先进的“循环游离肿瘤DNA（circulating free tumor DNA）”测试来支持个人化肺癌治疗。毫无疑问，这让“实时监控”成为了可能。


液体活检的优势显而易见，其对病人入侵性小，可以多次展开活检，让你实时观察到发生什么，虽然他灵敏度并不如传统活检，但是一些证据提示着，它对于癌症“实时监控”的把握效果是无与伦比的。从这个角度，临床医生就像是一种“疾病警察”，未来对于癌症的监控更像是一种对“犯罪”的监视和打击。

▼Part 4有了这些基础，未来的联合治疗，就变得更加系统、严谨、科学、有效。已经有不少研究机构开展新的大型临床研究针对NSCLC。比如Lung-MAP临床试验已招募了1400多名患者，旨在在之前已接受过治疗的鳞状细胞肺癌患者中测试一系列候选的靶向药物。Lung-MAP正在扩大它的范围，以便测试靶向药物和免疫治疗药物的联合使用。


相信在不远的几年内，NSCLC的治疗方案就会有更系统、专业、有效的更新，从而形成某种共识。其实这种变化已经在我们周围悄悄的影响展开了。越来越多的患者接受到了更加细腻的治疗。Herbst总结道，“总的来说，我们正观察到给NSCLC患者带来的前所未有的益处，但这是一个非常难以治疗的疾病。我们仍然仅能够帮助30%～35％的患者。我们的研究必须保持新颖和创新。我们仍然有很多研究要开展。”
参考文献：The biology and management of non-smallcell lung cancerhttps://www.nature.com/articles/nature25183