肺癌总论_肺癌相关的解剖学

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原发性支气管肺癌(primary bronchogenic carcinoma)简称肺癌，是起源于呼吸上皮细胞（支气管、细支气管和肺泡上皮）的恶性肿瘤。肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因。近年来我国肺癌发病率和死亡率呈明显上升趋势，男性发病率在所有癌症中居首位，女性发病率仅次于乳腺癌居第二位，死亡率均居首位。
1 肺癌的筛查
除年龄外，肺癌的危险因素包括：吸烟。吸烟可显著增加肺癌的发病风险，且与鳞状细胞癌和小细胞肺癌的关系相对更为密切。二手烟或环境油烟吸入史。职业致癌物质暴露史。个人肿瘤史。直系亲属肺癌家族史。慢性肺部疾病史。包括慢阻肺、肺结核、肺纤维化等。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。推荐采用低剂量螺旋CT(LDCT)对≥45岁、至少合并一项危险因素的人群进行肺癌筛查。

2 肺癌的诊断
2.1 临床表现
中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。

上腔静脉阻塞综合征(superior vena cava syndrome, SVCS)是一组由于上腔静脉回流部分或完全受阻相互影响所致的症候群，为肿瘤常见的急症。患者出现急性或亚急性呼吸困难和面颈肿胀。检查可见面颈、上肢和胸部淤血，水肿，进而发展为缺氧和颅内压增高，需要紧急处理。

Pancoast综合征又称肺尖肿瘤综合征，是指因肺尖部的肿瘤浸润、压迫而引起的上肢顽固性疼痛（臂丛神经受压）和同侧Horner综合征（交感神经受压，瞳孔缩小、眼睑下垂及眼裂狭小、眼球内陷、患侧额部无汗）的一组综合征。


周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情发展逐渐出现。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，称为副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)。

2.2 影像学检查
胸部CT是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像检查方法。
传统影像学分型
根据肺癌的发生部位分为：
中央型肺癌：发生在主支气管至段支气管，多数为鳞癌、小细胞癌。
周围型肺癌：发生在段支气管以下，位置在肺的周围部分，多见腺癌。

通常将肺内直径≤1cm的局限病变称为小结节，1cm~3cm的局限病变称为结节，＞3cm者称为肿物。根据结节是否掩盖肺实质，分为实性结节(solid nodule)、部分实性结节和纯磨玻璃结节，后两者统称为磨玻璃结节(ground-glass nodule)。

2.3 病理学检查
肺癌的组织病理学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最为常见，约占85%。
鳞状上皮细胞癌(squamous cell carcinoma)：简称鳞癌，约占30%~40%。患者绝大多数为中老年男性且大多有吸烟史。一般生长较慢，转移晚。多发生于段以上大支气管（中央型），可伴空洞形成。可分为角化型（癌巢中有角化珠(keratin pearl)形成，常可见细胞间桥(intercellular bridge)）、非角化型（常需免疫组化证实）、基底细胞样型。p63、p40是肺鳞癌常用的免疫标志物。

腺癌(adenocarcinoma)：约占40%~55%。是女性肺癌最常见的类型，多为非吸烟者。通常发生于较小支气管上皮，大多数为周围型。肿块通常位于胸膜下，境界不甚清晰，常累及胸膜。伴纤维化和瘢痕形成较多见。TTF-1、naspsinA是肺腺癌常用的免疫标志物。

非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)。为癌前病变，0.5cm以内，细胞有轻度核异型性和贴肺泡壁生长(lepidic pattern)。
原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)：3cm以内，癌细胞附壁生长，由Ⅱ型肺泡上皮和（或）Clara细胞组成。常见肺泡间隔增宽伴纤维化。微小浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)：3cm以内，界限清楚，以附壁生长为主；浸润应为附壁型以外的其他形态，浸润间质最大径在5mm以内。
浸润性腺癌。形态主要包括附壁型(lepidic)、腺泡型(acinar)、乳头状(papillary)、微乳头状(micropapillary)和实体型(solid)，其中微乳头型、实体型和复杂腺体(complex glandular pattern)属于低分化亚型。肺腺癌的肿瘤细胞超出主肿瘤外边缘，凸入肺实质的空腔内，称为气腔内扩散(tumour spread through airspaces, STAS)，是影响预后的一个独立危险因素。

神经内分泌癌(neuroendocrine tumor)：包括典型类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌。大细胞神经内分泌癌、小细胞癌核分裂象多，常有大片坏死。小细胞癌(small cell carcinoma)占全部肺癌的15%~20%，患者多为男性，与吸烟密切相关。是肺癌中分化最低、恶性度最高的一种。多为中央型，常发生于大支气管，向肺实质浸润生长，形成巨块。镜下，癌细胞小，常呈圆形或卵圆形，似淋巴细胞但体积较大，也可呈梭形或燕麦形。胞质少，似裸核。癌细胞呈弥漫分布或片状、条索状排列。电镜下胞质内可见神经内分泌颗粒。免疫组化显示对神经内分泌标记阳性，如NSE、CgA、Syn。常见抑癌基因p53和RB突变。

大细胞癌(large cell carcinoma)：又称为大细胞未分化癌。癌细胞体积大，胞质丰富，核染色深、异型性明显、分裂象多见。无腺癌、鳞癌或小细胞癌的分化特征，是排除性诊断。预后差。

2.4 肺癌的分期
肺癌的TNM分期根据肺癌原发病灶的大小、位置及对周围组织和器官的侵犯情况(T)、局部淋巴结转移情况(N)、是否出现了远处转移(M)进行，不同组合对应于临床分期的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
Ⅰ、Ⅱ期NSCLC可进行外科根治性切除，Ⅲ期可切除者进行以外科为主的综合治疗，不可切除者以根治性同步放化疗为主。
Ⅳ期应根据患者情况选择全身治疗方案。对于小细胞肺癌，亦可分为局限期(localized disease, LD)（病灶局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结）和广泛期(extensive disease, ED。

3 肺癌的治疗

新辅助治疗(neoadjuvant therapy)指在手术切除肿瘤之前进行的治疗，一方面是缩小尚未转移的原位肿瘤，提高手术切除的成功率，另一方面也可以消灭可能还没有检查出来的微小病灶。
辅助治疗(adjuvant therapy)是在手术后进行的化疗、靶向治疗或放疗等。
外科治疗：肺癌手术从肿瘤切除的完全程度分为根治性切除(radical resection)和姑息性切除(palliative resection)，从切除肺组织的多少分为楔形切除(wedge resection)、肺段切除(segmentectomy)、肺叶切除(lobectomy)、复合肺叶切除、全肺切除(pneumonectomy)等。

放疗(radiotherapy)。可用于因身体原因不能手术治疗或拒绝手术的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、 局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的姑息治疗。放化疗综合治疗是局限期SCLC的标准治疗。

化疗(chemotherapy)。一线化疗推荐含铂的两药联合方案（例如不可切除类Ⅲ期NSCLC推荐依托泊苷+顺铂、长春瑞滨+顺铂、培美曲塞+顺铂或卡铂、紫杉醇类+顺铂或卡铂），二线化疗推荐多西他赛(docetaxel)或培美曲塞(pemetrexed)单药治疗。

“对数杀伤假说”(the‘log kill’ hypothesis)：不管肿瘤大小，抗肿瘤药物均成比例而不是一定数量的杀灭剩余的肿瘤细胞，药物的细胞杀灭效应符合一级动力学，药物的治疗效果直接由药物的剂量、治疗的次数及重复的频率决定。根据该假说，提出在多个周期内规律用药，将允许肿瘤负荷连续减少，直到疾病完全根除。但除了对化疗高度敏感的肿瘤外，这一假说不适用于许多类型的肿瘤。

Norton–Simon假说：当肿瘤负荷较低时，生长速度呈指数级增长，当增长到较大尺寸时则其生长速度变慢接近平台期。在单次化疗后，残留的病灶可能会恢复到其指数增长的早期阶段。因而在两次治疗之间阻止肿瘤的再次快速生长，可最大程度地提高根除肿瘤的可能性。

靶向治疗(targeted therapy)。包括以EGFR突变阳性为靶点的EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂），如厄洛替尼(erlotinib)（一代）、吉非替尼(gefitinib)（一代）、奥希替尼(osimertinib)（三代，对T790M突变敏感），以ALK重排阳性为靶点的克唑替尼(crizotinib)等，以ROS1重排阳性为靶点的克唑替尼等。此外以肿瘤血管生成为靶点的贝伐珠单抗(bevacizumab)联合治疗能明显提高晚期NSCLC的化疗效果。

免疫治疗(immunotherapy)。包括PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA4单抗等。免疫检查点抑制剂抑制T细胞负性共刺激（包括PD-1/PD-L1通路和CTLA4-B7通路），以释放识别肿瘤抗原的抗肿瘤T细胞反应。

附：肺癌相关的解剖学
1 肺
左右两肺均呈圆锥状，有一尖、一底、两面和三缘。肺尖(apex of lung)圆钝，经胸廓上口突入颈根部。肺底(base of lung)位于膈上面，略向上凹。

肋面(costal surface)为肺的前、后、外侧面，呈圆弧形，面对肋和肋间肌。
纵隔面(mediastinal surface)为肺的内侧面，与纵隔相邻。
肺门(hilum of lung)是位于纵隔面中央的椭圆形凹陷，有支气管、肺动静脉、支气管动静脉、肺的淋巴管和神经进出。这些进出肺门的结构被结缔组织包绕，构成肺根(root of lung)。

前缘(anterior border)锐利，左肺前缘下份向外侧的凹陷称为左肺心切迹(cardiac notch of left lung)，切迹下方有左肺小舌(lingula of left lung)。
后缘(posterior border)圆钝。下缘(inferior border)由肺底与肋面和纵隔面交界而成，相对锐利。

左肺表面有一自外上行向内下的斜裂(oblique fissure)将其分为上、下两叶。
右肺除斜裂外还有一水平裂(horizontal fissure)，故右肺可分为上、中、下三叶(superior, middle, inferior lobe)。
斜裂在CT上表现为薄的、界限清晰的线状影，被厚约1cm的无血管区包绕。
水平裂在CT上变化大，取决于它对于扫描平面的走向。



肺由两套血管供应，一套是构成肺循环的肺动脉和肺静脉，是功能性血管；另一套是属于体循环的支气管动脉和支气管静脉，是营养性血管。
肺动脉：肺动脉干发自右心室，在主动脉弓下方分为左、右肺动脉，经肺门入肺。右肺动脉较长，左肺动脉较短。肺动脉的分支多与支气管的分支伴行，一般走于相应支气管的背侧和下方，最后终于肺泡的毛细血管网，于此实现肺换气。
肺静脉：左、右各两条，分别为上肺静脉和下肺静脉，由肺泡周围毛细血管网静脉端逐渐汇聚而成。段间静脉位于肺段与肺段之间并收集邻近两肺段的静脉血。



支气管动脉：左支气管动脉多为2支，起自胸主动脉和主动脉弓。右支气管动脉一般为1~2支，多起自右侧肋间后动脉或左侧支气管动脉。在肺门处支气管动脉相互吻合，沿支气管壁入肺，随支气管分支而分支，形成动脉网。支气管动脉与肺动脉的终末支存在吻合。
支气管静脉：深支气管静脉起自肺内支气管的毛细血管网，与肺静脉吻合，注入肺静脉或左心房。浅支气管静脉一般每侧有2支，引流肺外支气管、肺根附近的肺胸膜及肺门淋巴结的静脉血，出肺门，右侧汇入奇静脉，左侧汇入副半奇静脉。




肺隔离症(pulmonary sequestration)：为胚胎时期一部分肺组织与正常肺主体分离，单独发育并接受体循环动脉的异常动脉供血，所形成的无呼吸功能囊性包块。分为叶内型和叶外型，前者位于脏胸膜组织内，其囊腔病变与正常的支气管相通或不相通，临床多见；后者被自己的胸膜包盖，独立于正常肺组织之外，囊腔与正常支气管不相通。

肺的淋巴管丰富，可分为浅、深两组。浅淋巴管位于脏胸膜深面，深淋巴管位于肺小叶间结缔组织内、各级支气管和肺血管的周围，肺泡壁无淋巴管。深、浅组淋巴管主要在肺门处相互吻合。

肺的淋巴依次由肺淋巴结(pulmonary lymph node)、支气管肺淋巴结(bronchopulmonary lymph node)、气管支气管淋巴结(tracheobronchial lymph node)和气管旁淋巴结(paratracheal lymph node)引流，再经支气管纵隔淋巴干(bronchomediastinal trunk)注入胸导管和右淋巴导管。
肺下叶下部的淋巴注入肺韧带处的淋巴结，其输出淋巴管注入胸导管或腰淋巴结。

国际肺癌研究委员会(IASLC)提出的纵隔和肺部淋巴结分区、分组：
锁骨上区：第1组淋巴结。
上区（上纵隔区淋巴结）：包括右上气管旁淋巴结(2R)、左上气管旁淋巴结( 2L)、血管前淋巴结(3a)、气管后淋巴结(3p)、右下气管旁淋巴结(4R)及左下气管旁淋巴结(4L)。
主动脉肺动脉区：包括主动脉弓下淋巴结（5）和主动脉旁淋巴结（6）。
隆突下区：隆突下淋巴结（7）。
下区：隆突以下食管旁淋巴结（8）、肺韧带淋巴结（9）。第7-9组淋巴结为下纵隔区淋巴结。
肺门区／叶间区：肺门淋巴结（10）、叶间淋巴结（11）。
周围区：肺叶淋巴结（12）、肺段淋巴结（13）、亚段淋巴结（14）。



支配肺的神经来自肺丛(pulmonary plexus)，位于肺根的前后方，与心丛相互连续。
肺丛由迷走神经的支气管支和胸交感干第2~5椎旁节的分支组成。肺丛内迷走神经的副交感神经兴奋时，支气管平滑肌收缩，腺体分泌增加，血管扩张；交感神经兴奋时，支气管平滑肌舒张，腺体分泌减少，血管收缩。

2 气管和支气管
气管(trachea)位于颈部中央、食管前方，于胸骨角水平分为左、右主支气管，分叉处称为气管叉(tracheal bifurcation)，内面有气管隆突(carina tracheae)。左主支气管细而长，走向与气管的偏离角度较大；右主支气管粗而短，走向与气管的偏离角度较小。坠入气管的异物更容易进入右主支气管。

左、右肺主支气管于肺门处分为肺叶支气管(lobar bronchus)，左肺有2叶，右肺有3叶。肺叶支气管进入相应肺段后继续分出肺段支气管(segmental bronchi)，左肺有8段（尖段与后段支气管共干，内侧底段与前底段支气管共干），右肺有10段。

左肺上叶支气管起于左肺主支气管的前外侧壁，入左肺后又分成上支和下支。上支甚短，立即分为尖后段支气管(apicoposterior , S1+S2)和前段支气管(posterior, S3)。尖后段支气管行向后上方，又分为尖段支气管和后段支气管，分别至左肺尖和肺上叶的后上部。后段为结核性空洞的多发部位。
前段支气管向前上方，至左肺上叶的前下部。
下支走向前下方，分出上舌段支气管(superior lingular, S4)和下舌段支气管(inferior lingular, S5)，分别至肺舌叶的上部和下部。左肺下叶支气管为左支气管的延续，进入左肺下叶后，先向后外侧分出背段支气管(superior, apical lower, S6)，向后下外侧再分出前内侧基底段(anteromedial, S7+S8)、外侧基底段(laterior, S9)和后基底段支气管(posterior, S10)。前内侧基底段支气管再分成前基底段和内侧基底段。

右肺上叶支气管位于肺动脉右支的上方，又称动脉上支气管。它起自右支气管的后外侧壁，向外上方分出尖段支气管(apical, S1)、后段支气管(posterior S2)和前段支气管(anterior, S3)三支。尖段支气管弯曲向上至右肺尖。
右肺中叶支气管发自右支气管的前壁，分为外侧段(lateral, S4)和内侧段(medial, S5)。
右肺下叶支气管是右支气管的延续，行向后外方，先发出背段支气管(superior, apical lower, S6)后，再分出内侧基底段(medial basal, S7)、前基底段(anterior basal, S8)、外侧基底段(lateral basal, S9)和后基底段支气管(postrior basal, S10)。





每一支肺段支气管及其所属的肺组织合称一个支气管肺段(bronchopulmonary segment)，简称肺段。各肺段略呈圆锥形，尖端朝向肺门。相邻肺段借少许结缔组织分隔，其间有肺静脉属支走行。肺动脉的分支与支气管的分支伴行进入肺段。由于肺内支气管反复分支呈树状，称为支气管树(bronchial tree)。初级肺小叶(primary lobule)是指每个呼吸性细支气管所支配的范围；次级肺小叶(secondary lobule)是指每一细支气管连同它的分支和肺泡，是被结缔组织包绕的最小的肺单位。每个次级肺小叶含有3-5个初级肺小叶。

3 胸膜胸膜(pleura)
是覆于胸腔内面及肺表面的一层浆膜，可分为：壁胸膜(parietal pleura)肋胸膜(costal pleura)。膈胸膜(diaphragmatic pleura)。与膈紧密相贴，不易剥离。纵隔胸膜(mediastinal pleura)。其中部包绕肺根移行于脏胸膜，此移行部前后两层在肺根下方形成的胸膜皱襞称为肺韧带(pulmonary ligament)。胸膜顶(cupula pleuralis)。肋胸膜和纵隔胸膜向上延伸至颈根部，形成穹窿状的胸膜顶覆盖于肺尖上方。

肺表面的脏胸膜(visceral pleura)。在胸膜腔的某些部位，壁胸膜的不同部分在相互转折时形成狭窄的间隙，称为胸膜隐窝(pleural recess)。肋纵隔隐窝(costomediastinal recess)：由肋胸膜与纵隔胸膜在前方转折形成。肋膈隐窝(costodiaphragmatic recess)：由肋胸膜与膈胸膜转折形成，是胸膜腔的最低处。

支配壁胸膜的神经为肋间神经(intercostal nerves)（肋胸膜和膈胸膜的周围部）和膈神经(phrenic nerve)（胸膜顶、纵隔胸膜及膈胸膜中央部），属躯体感觉神经。胸膜炎等疾患刺激神经引起的疼痛不仅可沿肋间神经向胸、腹壁放射，也可沿膈神经向颈部和肩部放射。脏胸膜的神经来自肺丛，属内脏感觉神经，受刺激时疼痛不明显。
4 纵隔
纵隔(mediastinum)是胸腔的中隔，由位于两侧纵隔胸膜间的所有器官、结构和结缔组织共同构成。
以胸骨角（或第4胸椎椎体下缘）平面为界，分为上纵隔和下纵隔。
下纵隔又以心包为界，分为3部分。
上纵隔：胸腺、两侧的头臂静脉和上腔静脉、膈神经、迷走神经、喉返神经、主动脉弓及其三大分支、气管、食管、胸导管等。
前纵隔：胸腺残件、部分纵隔前淋巴结及疏松结缔组织。
中纵隔：心包、心及出入心的大血管。
后纵隔：气管叉、左右主支气管、食管、胸主动脉、胸导管、奇静脉、半奇静脉、胸交感干、淋巴结等。

参考资料：
[1] 郑煜，陈霞主编：呼吸系统，人民卫生出版社，2015
[2] 葛均波，徐永健，王辰主编：内科学（第9版），人民卫生出版社，2018
[3] 步宏，李一雷主编：病理学（第9版），人民卫生出版社，2018
[4] 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）
[5] 国家卫健委原发性肺癌诊疗指南（2022年版）