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2021年世卫组织关于胸腺和纵隔肿瘤的分类:胸腺上皮、生殖...

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发表于 2023-5-19 22:41:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 hyc3140 于 2023-5-19 22:42 编辑

2021年世卫组织关于胸腺和纵隔肿瘤的分类:胸腺上皮、生殖细胞和间充质肿瘤有什么新发现?
摘 要

本文概述了WHO胸腺上皮肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤)、纵隔生殖细胞肿瘤和间质肿瘤的第五版分类,旨在:(1)列出现有的和新的肿瘤实体和亚型;(2)重点介绍自2015年第四版出版以来的诊断、分子和概念性进展。胸腺瘤、罕见的B2和B3胸腺瘤以及透明细胞癌识别进程中,腺癌的免疫组织化学特征和基因易位的识别时最好例证。在分子和肿瘤生物学水平上最具肿瘤学相关性的进展是,发现胸腺瘤和大多数胸腺癌缺乏目前有针对性的突变,具有极低的肿瘤突变负担,但通常具有程序性死亡配体1(高表型)。最后,为胸腺网络的未来分类提供了支持概念性进展的数据,这些数据可能适用于胸外网络的分类方案。WHO胸腺上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤和间叶性肿瘤第五版分类具有最新的临床信息和最先进的正电子发射断层扫描和计算机断层扫描图像,其丰富的新诊断和分子洞察力将成为病理学家、放射科医生、外科医生和肿瘤学家的宝贵资源。治疗视角和研究挑战也将被涉及。

说 明

第五版《WHO胸部肿瘤分类》主要是对题为《WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类》的第四版的修订,该分类于2015年出版,主编为William D. Travis, Elizabeth Brambilla, Allen Burke, Alexander Marx, 和Andrew Nicholson。与第四版类似,第五版继续使用:(1)使用唯一的、全球接受的“A、AB、B1-B3型胸腺瘤”命名,最初由已故的Dr. Juan Rosai在1999年第二版WHO分类中介绍主要胸腺瘤类型;(2)将所有肿瘤类型与临床、病理、遗传学资料合而为一(第三版介绍);(3)以及强调纵隔肿瘤学的跨学科“肿瘤边界方法”,这是国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组(ITMIG)大力倡导和推动的,并导致放射学、胸外科和肿瘤学的临床专家作为第四版的合著者参与其中。沿着这些思路,最先进的计算机断层扫描和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描图像和细胞学的结合一直保持不变。此外,第五版的广泛、跨学科和国际共识反映在编辑职位的变化上:第五版不再由负责第三版和第四版的编辑负责,而是由来自北美、欧洲和亚洲的16名具有病理学、外科、放射学和肿瘤学专业知识的专家组成的编辑委员会主持,因为他们在肺、胸膜、胸腺和心脏病理领域的专业知识。自第四版出版以来,与胸腺上皮肿瘤(TETS)相关的病理学、肿瘤生物学和内科肿瘤学领域出现了极具活力的新发展,并在第五版上留下了印记:首先,基于国际肺癌研究协会和ITMIG的联合数据,2017年,国际癌症控制联盟(原国际抗癌联合会)批准并公布了胸腺瘤、胸腺癌(TCS)和胸腺神经内分泌肿瘤(NETS)的TNM分期系统,促使第五版的编辑将TNM系统作为TETS分期的强制性系统,并将修改后的Masaoka-Koga系统作为TETS分期的可选系统。其次,胸腺瘤和TC是基于多组学的癌症基因组图谱(TCGA)项目调查的最后一组癌症,解释了为什么主要在胸腺瘤和TC方面取得了突破性的新见解,包括认识到它们表现出极少的靶向突变。第三,针对程序性细胞死亡蛋白-1或程序性死亡配体1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICIS)自2014年以来被批准用于治疗几种癌症,由于TETS经常表达PD-L1,因此引起了内科肿瘤学家和病理学家的兴趣,从而启动了评估ICIS治疗晚期TETS的临床试验。这些结果反过来又激发了人们对副肿瘤自身免疫和生物标记物的兴趣,因为严重的免疫相关不良事件的发生仍然是一个重大挑战。

在生殖细胞肿瘤(GCTS)和软组织肿瘤的章节中,第五版的概念或诊断标准与第四版相比没有变化。较小的修订涉及对WHO第五类肿瘤-软组织和骨肿瘤以及泌尿系统和男性生殖器官肿瘤的命名和定义的新修改。由于SMARCA4胸部肿瘤、NUT癌和GCTS之间的免疫组织化学特征重叠,也提到了“新的”诊断缺陷。随后的综述集中在世界卫生组织胸腺和纵隔实体肿瘤分类的第四版和第五版之间的差异,而不是提供对肿瘤的全面描述。

胸 腺 瘤

保留的特征

胸腺瘤的分类、命名、诊断标准和报告策略的概念以及它们作为恶性肿瘤的解释(有淋巴间质的小结节型胸腺瘤除外)一直保持不变(表1)。胸腺瘤分为A型胸腺瘤(包括一个非典型变异型)、AB胸腺瘤、B型胸腺瘤(分为B1、B2和B3型胸腺瘤)、伴有淋巴间质的小结节型胸腺瘤和化生性胸腺瘤。GTF2I(p.L424H)突变在A型和AB型胸腺瘤8中的高频率已被证实,但在B型胸腺瘤和TCS中的低发生率的报道较少。

新更改?

全书的一个正式的新特点是引入了名为“基本和可取的诊断标准”的段落,其中在补充表1中列出了特定肿瘤实体的强制性和可选的形态学和分子特征,作为每个TET的例证。

以前被列为胸腺瘤类型的两种病变不再包括在第五版中:显微镜下的胸腺瘤现在被认为是结节状上皮增生,因为一直缺乏关于其进展潜力的证据,硬化性胸腺瘤现在被认为是具有退行性变化的传统胸腺瘤。新的分子发现有力地强化了胸腺瘤和TCS的分类。首先,TCGA研究显示,一方面A型和AB型胸腺瘤,另一方面B1到B3型胸腺瘤都属于一个肿瘤谱,它们之间的重叠很小。这两组人在基因上都与TCS完全不同(图1)。第二,HRAS的获得功能突变,例如致癌的GTF2I突变,与A型和AB型胸腺瘤分离,而TP53的功能丧失突变在B型胸腺瘤(和TCS)中是典型的。第三,在胸腺瘤中新发现了染色体易位(基因融合):化生性胸腺瘤有独特的YAP1-MAML2易位,而新的KMT2AMAML2易位仅限于预处理的侵袭性B2和B3型胸腺瘤的6%,以及TC和B3胸腺瘤的组合,但在其他胸腺瘤和“纯”胸腺瘤中没有发现。这两个易位都被认为是致癌的驱动因素。与胸腺粘液表皮样癌的MAML2易位一起,现在有三种不同的Tet类型与MAML2基因的致癌相关,这表明胸腺生态位可能有助于含有MAML2基因融合的克隆的生长。第四,microRNA图谱(包括19号染色体上microRNA簇miC19MC的过度表达)将A型和AB型胸腺瘤与B型胸腺瘤和TCS明显分开。关于胸腺瘤的神秘触发因素,观察到CpG双核苷酸中C>T突变的丰富是衰老相关发病机制的第一个线索。出乎意料的是,对胸腺瘤的TCGA研究没有发现致癌驱动基因突变,这符合目前可用的靶向治疗。然而,小分子抑制剂everolimus在临床上是有效的,并用于治疗复发的胸腺瘤。此外,在所有成人癌症中,胸腺瘤表现出最低的肿瘤突变负担,这可能限制了目前可用的ICIS的价值。然而,在人类癌症中,胸腺瘤在肿瘤细胞中广泛和强烈表达PD-L1的流行率最高(图2A和B),这是对ICIS反应的预测生物标志物。正是由于高频率的免疫诱导的严重免疫介导毒性,目前禁止采用免疫治疗,包括用于胸腺瘤的免疫诱导治疗。在胸腺瘤中发现的与自身免疫性重症肌无力存在相关的非整倍体和特定转录组谱是否可以作为免疫介导的与基于ICI的干预相关的不良事件的预测生物标志物,目前尚未进行评估。

异质TETs的报告。虽然由一种以上的组织学类型组成的胸腺瘤很常见,但其他的TETs组合很少见。例如:联合胸腺鳞状细胞癌和B2或B3型胸腺瘤,联合TC和小结节型胸腺瘤和淋巴样间质,联合低级别乳头状腺癌和A或AB型胸腺瘤,联合肉瘤样癌和A型或化脓性胸腺瘤,联合小细胞癌和胸腺瘤,小细胞癌合并TC。这些组合通常不是随机事件,而是可能是克隆相关的,这是由于低度肿瘤向侵袭性肿瘤的转化或肿瘤的双向分化。在WHO第五版的胸腔肿瘤分类中,命名更为精简(图3)。以后的文本将讨论未解决的问题以及与TCS有关的问题。

胸 腺 癌

保留的特征

大多数tc的命名和诊断标准保持不变。然而,变化不仅涉及分子方面,也涉及新的组织学类型和亚型(表1和补充表1),通过新的免疫组织学标准改进诊断,以及对旧实体的新名称,以更好地传达肿瘤生物学或简化胸部肿瘤的命名。

新更改?

这组TC现在包括几个新的子类型(表1),如下所示1)伴有淋巴样增生的小结节性TC是具有“非器官型”淋巴样间质的胸腺鳞状细胞癌的一种侵袭性较低的亚型,在其他方面类似于“伴有淋巴样间质的小结节性胸腺瘤”(图4A-C);(2)透明细胞癌在组织学特征和EWSR1重排方面类似于唾液腺类似物(图4 - f);(3)胸腺皮脂腺癌(图4 - i),类似于皮肤类似物,目前与其他罕见的tc属于新的异质性“胸腺癌NOS”组。新的命名和完善的免疫组织学标准关注的是“乳头状腺癌”,现在被标记为“低级别乳头状腺癌”,以表达其温和的组织学特征和主要无症状的临床病程。具有乳头状特征的高级别腺癌归为“腺癌NOS”。命名也发生了变化,将与肺癌对齐,将“淋巴上皮瘤样癌”更名为“淋巴上皮癌”。”粘液腺癌” 如果有表达的一个或多个肠标记:CK20, CDX2,或MUC2,或分配给新形态异构群“腺癌号”,现在重新归类为“肠腺癌”。值得注意的是,肠腺癌也可以是非粘液性。

TCGA研究揭示了TCS与胸腺瘤不同的分子发病机制。在600多个B2和B3型胸腺瘤和TCS的独立队列中,仅发现两个合并的TCS和B3胸腺瘤支持这一结论。此外,胸腺瘤中最常见的异常,即16Q染色体丢失,在胸腺瘤中缺失,肿瘤的突变负荷更高,特别是在罕见的伴有MLH1突变失活和错配修复缺陷(微卫星不稳定性)的TC病例中。TETS的另一个新的发病机制是染色体复合体,它是导致多重重排的单一“灾难性事件”,导致NUT融合癌蛋白的形成,而NUT融合癌蛋白是NUT癌生长的唯一驱动因素。然而,除了已知的罕见的KIT突变外,TCS,如胸腺瘤,缺乏目前具有靶向性的反复突变基因。然而,2期临床试验显示,靶向疗法,sunitinib、lenvatinib和everolimus对某些复发的TCS有疗效。这些药物的潜在作用机制尚待阐明。

TCS在肿瘤细胞中有很强的PD-L1表达似乎很有前景(图2C和D),几乎和胸腺瘤一样频繁。事实上,早期的临床试验已经揭示了PD-L1在TCS中的表达和对ICI、pembrolizumab的反应之间的相关性。然而,严重的ICI诱导的免疫介导的毒性可以经常发生(~20%),即使与胸腺瘤相比,TC对副肿瘤性自身免疫的易感性要低得多。

关于胸腺瘤和胸腺瘤的公开问题

大多数胸腺瘤和TC的发病机制仍不清楚,很大程度上排除了有针对性的干预。表观遗传、非编码RNA相关和代谢机制需要进一步阐明。除了罕见的试剂盒,甚至更罕见的PI3K突变外,没有生物标记物可用于预测化疗或激酶抑制剂的反应。TETS药物开发中的一个关键挑战是胸腺瘤和TC细胞系的缺乏以及更具代表性的临床前模型(如异种移植物或有机物)无法用于功能研究和高通量筛选。为了更好地利用PD-L1在TCS中的强表达,需要新的生物标志物来更好地预测ICIS的反应和发生严重免疫介导毒性的风险,包括在维持治疗效果的同时减轻ICI毒性的策略。


胸腺神经内分泌肿瘤

保留的特征

胸腺和肺网络的命名和诊断标准保持不变(表1和补充表1)。TNETs分为典型类癌、非典型类癌(ACS)、大细胞神经内分泌癌(LCNECs)和小细胞癌(SCCs)。这些肿瘤的分离是基于形态特征、坏死的存在和有丝分裂的计数。尽管增殖标记物Ki67对于排除粉碎样本中的LCNEC或SCC非常有用,但它不适合区分典型类癌和AC(图5)。

新更改?

新出现的数据显示,肺和胸腺网络符合人体其他部位神经内分泌肿瘤的常见分类框架,并分为两大类--低级别(典型类癌,AC)和高级别(LCNEC,SCC)肿瘤。与胰腺的3级网相似,最近的数据令人信服地揭示了一组胸腺肿瘤的存在,这些肿瘤具有类癌的形态特征,有丝分裂计数和Ki67指数升高。尽管根据世界卫生组织目前的标准,这些肿瘤由于具有高度的核分裂活性而被命名为LCNEC,但它们似乎与低度恶性肿瘤(即典型类癌和AC)关系更密切。通过一组免疫组织化学标记物,包括嗜铬粒蛋白、EZH2、TP53、RB和SSTR2A(图5),这种“Net G3”肿瘤可以从真正的LCNEC中分离出来。

网络关系的公开问题

尽管世卫组织对TNETs的分类揭示了预后相关性,目前尚不清楚前面提到的哪些发现会对临床治疗产生影响。例如,是否应该区别对待Ki67指数为45%的“净G3”和Ki67指数为55%的真正高等级LCNEC,目前还不得而知。尽管低级和高级网络之间存在显著的分子重叠,但目前的范式仍然是,低级别的TNET通常不会发展到高级的TNET。目前还不清楚是哪些分子途径驱动(和分离)这两个肿瘤组,以及TNET中的主要致癌驱动因素是否与肺部的Net不同。目前也不可能通过免疫组织化学来区分原发性TNET和转移到纵隔的肺网。

需要全球合作来解决胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺网络中的公开问题

识别分子生物标记物的研究,特别是那些具有治疗效果的分子生物标记物的研究,一直受到TETs缺乏的阻碍,目前的证据大多来自有限的、单一的机构研究。由国际肺癌研究协会和ITMIG等国际组织推动的多机构调查在建立TETS的分期系统和揭示TETS的分子特性方面具有非常宝贵的价值。在未来,需要更多的全球合作来收集足够的样本,以进一步改善肿瘤分类(例如,在TNET中),并发现临床上可操作的生物标记物。


纵隔GCT

保留的特征

定义主要GCT类别的概念、命名、组织学和免疫组织学标准保留在世界卫生组织分类的第五版中(表2)。

新更改?

术语“内胚窦瘤”已经停止使用,不推荐作为卵黄囊肿瘤的同义词。纵隔GCTS的发病机制有了新的认识:I型GCTS包括婴儿畸胎瘤和卵黄囊肿瘤。I型畸胎瘤中通常没有体细胞突变。II型GCT是恶性的,包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤,发生于青少年和成年男性,其特点是获得了12p染色体,最常见的是等位染色体。最近的一项研究进一步表明,纵隔畸胎瘤可能通过两种不同的途径发展。儿童畸胎瘤、女性畸胎瘤和部分男性畸胎瘤可能起源于良性多能细胞,缺乏12P拷贝数改变和细胞学非典型性,通常具有器质性形态学特征,表现为良性。部分青春期后男性混合性GCTS化疗后切除的单纯性畸胎瘤可能来源于恶性转化的前体细胞,最常见的是有12P拷贝数增加和细胞学异型性,很少表现为器质性形态特征,表现为恶性。后一种畸胎瘤可能是通过与混合性GCT的恶性成分相鉴别而发展的。在根治原始GCT成分的化疗后,畸胎瘤成分将作为恶性畸胎瘤持续存在。尽管一项研究未能证实青春期后男性成熟畸胎瘤的12P拷贝数增加,这些患者中没有一人接受过术前化疗。关于“旧的”免疫组织化学GCT标记物,值得一提的是:最常侵犯纵隔的胸部SMARCA4缺乏的未分化肿瘤通常有SALL4、SOX2和波形蛋白的表达,可能有也可能没有角蛋白阳性,因此可能与GCTS混淆。另一个误区是SALL4和AFP表达的NUT癌被误解为真正的GCT,相反,GCT中经常表达野生型NUT蛋白,这可能导致NUT癌的误诊。

公开问题

一个悬而未决的问题是缺乏一个官方的、有意义的原发性纵隔GCTS分期系统。


纵隔间叶性肿瘤

保留的特征

所有实体的命名和诊断标准基本保持不变(表3)。纵隔间充质肿瘤的分子病理学与其他地方发生的相同。目前的版本再次强调了免疫组织化学和分子检测在建立正确诊断中的重要性。硬纤维瘤病和大多数脂肪瘤性和恶性血管肿瘤的概念性、诊断性或分子改变尚未发表。

新更改?

与世卫组织以前对胸部肿瘤的分类不同,第五版只讨论了最常见的间叶性肿瘤和胸部常见的肿瘤(表3)。胸腺脂肪瘤是唯一一种胸腺特异性间叶性肿瘤,包括在本节中。世界卫生组织对软组织和骨肿瘤体积的分类涵盖了软组织肿瘤的全部内容。据报道,脂肪瘤和各种类型的脂肪肉瘤都发生在纵隔,可以发生在所有纵隔室,特别是前(血管前)和后(椎旁)室。MDM2和CDK4的核表达或MDM2基因(12p15)扩增的证据是高分化和去分化脂肪肉瘤的理想诊断标准。在粘液样脂肪肉瘤中,DDIT3免疫组化是一种新的选择,在选定病例中,确认DDIT3基因重排或检测特异性FUS-DDIT3或EWSR1DDIT3基因融合是理想的标准。孤立性纤维瘤很少发生在纵隔。免疫组织化学显示NAB2-STAT6基因融合导致的核STAT6对诊断最有帮助。第五版建议根据建议的三变量和四变量风险分层模型报告风险,而不是将孤立性纤维瘤分类为良性、恶性或恶性潜在性不确定。原发性胸腔内滑膜肉瘤并不常见,SS18-SSX融合的一种特征性表现,有助于诊断。一种新的抗SS18-SSX融合蛋白抗体,在世界卫生组织分类蓝皮书出版时还没有提供,由于其高度的敏感性和特异性,是一种受欢迎的辅助滑膜肉瘤常规诊断的新抗体。然而,极少数病例染色为阴性,可能仍需要SS18-SSX易位分析,并通过免疫组织化学和分子检测排除类似于纵隔梭形细胞肿瘤(补充表2)。良性血管肿瘤(如血管瘤)发生在胸腺,前纵隔比后纵隔稍多见。根据国际血管异常研究学会的分类,许多以前被描述为海绵状或静脉血管瘤的病变现在被认为是静脉畸形。

外周神经母细胞瘤(神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节细胞瘤)发生在后纵隔。神经母细胞瘤和神经节细胞瘤很少发生在表现为抗利尿激素分泌不当或胸腺囊肿综合征的成人胸腺。对MYCN、ALK、TERT和ATRX状态、DNA指数和节段性染色体畸变进行分子检测以预测临床行为是可取的。

世界卫生组织分类公布以来的相关发现

肿瘤睾丸抗原,特别是MAGE-A、MAGE-C1、NY-ESO-1、SAGE和GAGE7在高达43%的胸腺瘤和TC中频繁表达,在B2和B3型胸腺瘤中SAGE和GAGE7的表达与不良预后相关。在TCS中,与GAD1高甲基化相关的GAD1高表达与不良的临床病程相关。最后,80%的胸腺鳞状细胞癌,包括所有的KITE病例,仅仅被描述为POU2F3阳性的“簇状细胞样癌”,它们不仅与正常的化学感受性簇状细胞共享独特的基因表达谱,而且与20%的小细胞肺癌和较小的非小细胞肺癌亚群共享独特的基因表达谱。因为几乎所有的“簇状细胞样癌”都缺乏有针对性的突变,这暗示了目前尚不清楚的簇状细胞样癌的致癌机制,包括胸腺鳞状细胞癌。


王琳瑶 张其鹏

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Alexander Marx, MD,a,* John K. C. Chan, MD,b Lara Chalabreysse, MD,c Sanja Dacic, MD, PhD,d Frank Detterbeck, MD,e Christopher A. French, MD,f
Jason L. Hornick, MD, PhD,g Hiroshi Inagaki, MD, PhD,h Deepali Jain, MD,iAlexander J. Lazar, MD, PhD,j Mirella Marino, MD,k Edith M. Marom, MD,l
Andre L. Moreira, MD, PhD,m Andrew G. Nicholson, MD,n Masayuki Noguchi, MD,oDaisuke Nonaka, MD,p Mauro G. Papotti, MD,q Stefan Porubsky, MD,rLynette M. Sholl, MD,s Hisashi Tateyama, MD,tVincent Thomas de Montpréville, MD,u William D. Travis, MD,v Arun Rajan, MD,wAnja C. Roden, MD,x Philipp Ströbel, MDy
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